靶向表皮生长因子受体小分子类PET显像剂研究进展

黄顺 韩彦江 郑希 赵肃清 吴湖炳 王全师

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靶向表皮生长因子受体小分子类PET显像剂研究进展

    通讯作者: 王全师, waslph@163.com

PET imaging agents of small molecules inhibitors targeting EGFR

    Corresponding author: Quanshi Wang, waslph@163.com
  • 摘要: 表皮生长因子受体(EGFR)在多种癌症的发生发展中起着重要作用,目前已有多种EGFR靶向药物被美国食品与药品管理局批准用于临床,但因个体敏感程度不同,总体疗效偏低。研究表明EGFR高表达或突变患者对靶向药物敏感,因此明确EGFR表达水平和突变状态对临床用药有重要指导意义。PET成像技术能实现分子水平无创显像,并能通过SUV进行半定量研究,使得在体内无创明确EGFR表达、突变情况,指导靶向药物的精准治疗成为可能。笔者综述了靶向EGFR的小分子类PET显像剂,以期为新的探针研发及其临床应用提供一定帮助。
  • 图 1  靶向表皮生长因子受体的小分子抑制剂类PET显像剂

    Figure 1.  The PET imaging agents of small molecules inhibitors targeting epithelial growth factor receptor

    表 1  美国食品与药品管理局批准的表皮生长因子受体靶向药物

    Table 1.  Anti-cancer drugs targeting EGFR approved by Food and Drug Administration

    药物名称商品名靶点适应证
    西妥昔单抗(Cetunmab)ErbituxEGFR结直肠癌
    帕尼单抗(Panitumumab )VectibixEGFR结直
    耐昔妥株单抗(Necitumumab )PortrazzaEGFR非小细胞肺癌
    吉非替尼(Gefitrnib)IressaEGFR非小细胞肺癌
    埃罗替尼(Erlotinib)TarcevaEGFR非小细胞肺癌、胰腺癌
    拉帕替尼(Lapatmib)TykerbEGFR: HER-2乳腺癌
    凡德他尼(Vandetanib )CaprelsaVEGFR: EGFR甲状腺癌
    阿法替尼(Afatinib)GilotrifEGFR: HER-2非小细胞肺癌
    奥斯替尼(Osimertinib)TagrissoEGFR非小细胞肺癌
    注:表中,EGFR:表皮生长因子受体;VEGFR:血管内皮生长因子受体;HER-2: 人表皮生长因子受体2。
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-08-16
  • 刊出日期:  2017-01-25

靶向表皮生长因子受体小分子类PET显像剂研究进展

    通讯作者: 王全师, waslph@163.com
  • 1. 510515 广州, 南方医科大学南方医院PET中心
  • 2. 510006 广州, 广东工业大学, 轻工化工学院制药工程系

摘要: 表皮生长因子受体(EGFR)在多种癌症的发生发展中起着重要作用,目前已有多种EGFR靶向药物被美国食品与药品管理局批准用于临床,但因个体敏感程度不同,总体疗效偏低。研究表明EGFR高表达或突变患者对靶向药物敏感,因此明确EGFR表达水平和突变状态对临床用药有重要指导意义。PET成像技术能实现分子水平无创显像,并能通过SUV进行半定量研究,使得在体内无创明确EGFR表达、突变情况,指导靶向药物的精准治疗成为可能。笔者综述了靶向EGFR的小分子类PET显像剂,以期为新的探针研发及其临床应用提供一定帮助。

English Abstract

  • 恶性肿瘤是我国乃至全球主要的公共健康问题,在我国癌症致死占所有疾病死因的1/4[1]。传统的癌症治疗方法主要包括手术治疗、化疗及放疗等。非实体瘤、全身广泛转移的癌症等不能进行有效的手术治疗及放疗,同时化疗因不良反应大、特异性差、疗效低,难以满足临床治疗的需求。随着对恶性肿瘤发病机理研究的不断深入,针对特定致癌基因、蛋白或受体的分子靶向治疗取得了明显效果,相较普通化疗,靶向治疗的特异性强、疗效显著,同时不良反应明显减小,已逐渐成为临床肿瘤治疗的重要手段之一。其中,表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)因分布广泛、生理作用重要而备受关注[2-3],成为最早实现分子靶向治疗的靶点。

    PET显像是21世纪初新兴的无创性分子显像方式,其利用正电子核素标记的葡萄糖、核酸、抗体、小分子等物质作为显像剂,通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢或结合情况,可反映病变的基因、分子、代谢及功能状态,将微观复杂的生物过程(如基因表达、突变、信号传导、蛋白表达等)变成直观图像,可实现活体、动态、实时成像,具有高特异度、高灵敏度的特点[4]。PET显像技术在肿瘤、脑、心脏等疾病及药物研究中应用广泛。其中,靶向EGFR的PET显像研究受到临床医师的普遍关注,众多靶向EGFR的PET显像剂被开发利用,笔者回顾总结了靶向EGFR的小分子类PET显像剂,并对其应用前景进行了展望。

    • EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区组成,目前靶向EGFR的药物主要有两种:一种是竞争结合胞外配体结合区域的单克隆抗体;另一种是在胞内与ATP竞争性结合EGFR磷酸化位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)(即EGFR-TKI)。在过去的十多年间,美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市了靶向EGFR的3种单克隆抗体和6种小分子TKI(表 1),同时有上百种类似药物处于临床研发阶段。但是由于个体分子遗传背景不同,导致该类药物的临床疗效存在较大的个体差异。如西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用于无突变的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)野生型患者[5],研究表明EGFR-TKI的临床疗效与EGFR的过表达及突变密切相关,EGFR突变是预测TKI疗效的重要指标[6]。如何检测这种个体差异,并逐步实现个体化治疗是目前靶向EGFR肿瘤治疗面临的一个重要问题。

      药物名称商品名靶点适应证
      西妥昔单抗(Cetunmab)ErbituxEGFR结直肠癌
      帕尼单抗(Panitumumab )VectibixEGFR结直
      耐昔妥株单抗(Necitumumab )PortrazzaEGFR非小细胞肺癌
      吉非替尼(Gefitrnib)IressaEGFR非小细胞肺癌
      埃罗替尼(Erlotinib)TarcevaEGFR非小细胞肺癌、胰腺癌
      拉帕替尼(Lapatmib)TykerbEGFR: HER-2乳腺癌
      凡德他尼(Vandetanib )CaprelsaVEGFR: EGFR甲状腺癌
      阿法替尼(Afatinib)GilotrifEGFR: HER-2非小细胞肺癌
      奥斯替尼(Osimertinib)TagrissoEGFR非小细胞肺癌
      注:表中,EGFR:表皮生长因子受体;VEGFR:血管内皮生长因子受体;HER-2: 人表皮生长因子受体2。

      表 1  美国食品与药品管理局批准的表皮生长因子受体靶向药物

      Table 1.  Anti-cancer drugs targeting EGFR approved by Food and Drug Administration

      目前有效地评估EGFR表达水平和检查EGFR突变最常用的方法主要有PCR-直接测序法、PCR-TaqMan法,其余还有变性高效液相色谱法、蝎形探针扩增阻滞突变系统法、PCR-单链构象多态性法、酶切富集PCR法等[7-8]。但上述方法均需要取肿瘤组织或者外周血样本,具有创伤性。并且由于肿瘤状态的不均一性,小量组织或血液样本的检测结果并不总代表原发灶的生物学特点。另外由于某些特殊肿瘤原发部位难以或者无法取得病理标本,导致为明确基因突变情况的患者在多程治疗后,难以采用基因突变的检测结果预测EGFR-TKI的疗效。因此,目前急需寻找一种准确、实时、无创、在线检测EGFR表达水平和突变情况的方法,以指导临床治疗。靶向EGFR的特异性PET显像使得活体、实时、无创检测EGFR表达水平及突变情况的分子成像成为可能,可为临床中进行分子靶向药物敏感个体的筛选、实时疗效监测及预后评估提供准确、直观的影像学依据。

    • 小分子TKI能可逆或者不可逆地与ATP竞争EGFR胞内区酪氨酸激酶磷酸化位点,继而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游信号通路传导。目前多种抑制剂被开发合成,已有6种靶向EGFR的TKI通过FDA认证并用于临床治疗。与此同时,正电子核素标记的TKI作为肿瘤示踪剂的研究受到广泛关注,这类PET显像剂大多是喹唑啉衍生物(图 1)。

      图  1  靶向表皮生长因子受体的小分子抑制剂类PET显像剂

      Figure 1.  The PET imaging agents of small molecules inhibitors targeting epithelial growth factor receptor

    • PD153035(AG1517)即4-(3-溴苯氨基)-6,7 双甲氧喹唑啉,1998年曾作为抗癌药物进入FDA一期临床实验,11C标记的PD153035是研究最早的小分子TKI类PET显像剂。早在PET显像技术刚开发应用的20世纪90年代,瑞典卡罗林斯卡医学院的Elander及其团队就利用11C-碘代甲烷亲核取代反应合成了11C-PD153035,并进行了动物体内生物学分布研究[9-10]。后续他们又进行了11C-PD153035在体内的代谢研究,发现显像剂在肝脏的氧化分解作用对其在体内的生物学分布有影响,同时11C标记的位置与显像剂的稳定性及体内分布有直接关联[11-12],这导致用于EGFR的定量检测的显像方法存在一定的局限。国内于金明院士团队对11C-PD153035显像剂摄取与EGFR表达的相关性、体内生物学分布等进行了研究,并进行了竞争抑制实验,结果发现其靶向摄取与EGFR的表达呈正相关,对于EFGR表达阳性的肿瘤PET显像具有较大的应用潜力[13-14]。他们招募了志愿者进行临床研究,对9例非小细胞肺癌患者进行了全身PET/CT扫描,发现肿瘤特异性摄取较高,肾脏、肝脏摄取率分别为23%、19%,显像剂在肺部浓聚,适合胸部肿瘤显像[15]。后来进行的23例经Erlotinib治疗的非小细胞肺癌患者的11C-PD153035 PET/CT显像研究发现,短期(1~2周)治疗时,显像SUVmax较高者用药存活时间较长,SSUVmax较低者存活时间较短,他们认为11C-PD153035 PET/CT显像对小分子TKI敏感个体用药具有一定的指导意义;但长期(6周)药物治疗后,11C-PD153035 PET/CT显像SSUVmax与基线SSUVmax、总生存时间及无疾病进展生存期无相关性,故不能用于监测靶向治疗效果[16]

    • Gefitinib是第一代用于临床的小分子TKI,因其与EGFR具有较高的亲和性,引起了分子影像研究者的兴趣,其中正电子核素标记的显像剂研究众多。DeJesus等[17]和Murali等[18]首先用18F通过3步放化反应标记Gefitinib作为靶向EGFR的正电子显像剂。Seimbille等[19]也报道了Gefitinib及其类似物的18F放射性标记方法,并进行了生物学分布及荷瘤鼠模型PET显像,但由于所研究肿瘤细胞株有限,在U87-EGFR、U87、H3255、H1975 4种动物模型中未见肿瘤特异性摄取[20]。Läppchen等[21]在前人基础上完成了18F-Gefitinib的全自动合成,在总合成时间2.5 h内,得到了放化纯度大于99%、比活度为14.1 GBq/μmol、放化产率为17.2%的18F-Gefitinib。2006年两位研究者几乎同时分别报道了通过11C-三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)合成11C-Gefitinib[22-23]。Zhang等[24]通过11C-碘代甲烷(MeI)合成了11C-Gefitinib,通过体外实验发现,11C-Gefitinib在纤维肉瘤细胞中有特异性摄取,在纤维肉瘤荷瘤鼠体内实验中发现,11C-Gefitinib在体内(肿瘤、肝脏、肾脏、血液)稳定,肿瘤靶向性好、摄取较高,肿瘤/血值、肿瘤/肌肉值分别达6.0和5.0。Kawamura等[25]和Vlaming等[26]利用正电子核素标记Gefitinib,通过PET显像,无创、定量研究p-糖蛋白、乳腺癌耐药性蛋白在Gefitinib脑部用药中的重要作用,结果发现Gefitinib在Abcb1a/1b和Abcg2阴性和被抑制的小鼠模型脑部有较高摄取,这对指导在脑部疾病(肿瘤、阿尔兹海默症等)用药中如何克服血脑屏障的影响研究具有重要意义。

    • Erlotinib是局部晚期或转移性非小细胞肺癌的三线治疗药物,同时也可以用于胰腺癌治疗,是FDA批准的第二个小分子TKI。2009年,Memon等[27]首次报道了11C-Erlotinib的标记,并选取了3种对Erlotinib药物敏感性不同的肺癌细胞(A549、NCI1358、HCC827)模型进行PET显像,结果显示只有对Erlotinib 敏感的HCC827肿瘤摄取高,对Erlotinib不敏感的NCI1358无摄取,11C-Erlotinib可用于区别对Erlotinib敏感的肿瘤模型,具有筛选Erlotinib敏感个体的应用潜力。随后,他们进行了一些临床11C-Erlotinib显像研究,先是对1例32岁EGFR基因19号外显子突变的伴有脑部转移的非小细胞肺癌患者进行显像,发现脑部转移灶对11C-Erlotinib具有特异性摄取[28]。Weber等[29]随后又对13例Erlotinib治疗的非小细胞肺癌患者进行了11C-Erlotinib PET显像研究,发现11C-Erlotinib 在4例患者体内的1处或多处肺癌或淋巴转移部位浓聚,而18F-FDG PET显像没能发现这些病灶,4例中除1例患者死亡外,其余3例患者经Erlotinib治疗后病情均有一定程度的改善。美国耶鲁大学的Petrulli等[30]研究了11C-Erlotinib在胶质瘤和非小细胞肺癌肿瘤模型中的显像,结果表明显像对于EGFR的表达测定和Erlotinib在肿瘤内部作用机理研究具有较好的指导意义。Abourbeh等[31]研究了4种EGFR表达不同的非小细胞肺癌(HCC827、NCI-H3255、NCI-H1975、QG56)模型鼠的11C-Erlotinib显像,结果发现EGFR基因19号外显子缺失型HCC827明显摄取11C-Erlotinib,21号外显子L858R突变型NCI-H3255有摄取,而L858R与T790双重突变型NCI-H1975及野生型QG56模型均无摄取,这与4种细胞对Erlotinib的敏感性结果一致。Traxl等[32]也研究了11C-Erlotinib 在Abcb1a/1b和Abcg2野生及缺失模型鼠中的显像,得出了与Kawamura等[25]和Vlaming等[26]研究Gefitinib相符的结果。Bahce等[33]研究了5例EGFR基因19号外显子缺失和5例未缺失的非小细胞肺癌患者的11C-Erlotinib显像,发现缺失者能特异性摄取11C-Erlotinib,这能指导Erlotinib的临床靶向用药;该研究组还进行了11C-Erlotinib临床定量评价的模型研究,结果发现11C-Erlotinib定量研究最佳模型为未校正血浆代谢的可逆双室模型,同时也可用较简单的全血池的肿瘤/血池值模型进行研究[34];另外他们还研究了11C-erlotinib在非小细胞肺癌患者Erlotinib治疗前后的PET显像,发现Erlotinib治疗组的肿瘤分布容积变得不可信,但可用注射后40~60 min的肿瘤/静脉血值或肿瘤/动脉血值来作为简化的扫描参数,同时发现肿瘤/静脉血值低于肿瘤/动脉血值,故这两个比值不能通用[35]。笔者对18F标记的Erlotinib进行了一些研究,目前已成功通过“点击化学”方法以2-18F-氟叠氮乙烷为前体标记Erlotinib[36],进一步的研究正在进行中。

    • Tykerb(Lapatinib)是英国葛兰素史克公司研发的一种口服的小分子EGFR可逆性的TKI,能同时靶向EGFR和人表皮生长因子受体2两个靶点。Basuli等[37]通过3-18F-氟苄基溴中间体合成了18F-Lapatinib,放化产率为8%~12%,总合成时间140 min,但是未作18F-Lapatinib的相关体内外生物评价报道。2015年Saleem等[38]通过格氏反应得到11C-氟苄基碘中间体并对Lapatinib进行了11C标记,随后进行了6例人表皮生长因子受体2高表达的乳腺癌患者(其中3例发生了脑转移)的11C-Lapatinib PET显像研究,结果显示11C-Lapatinib在体内稳定,并且脑转移病灶处11C-Lapatinib摄取明显高于正常脑组织。

    • Vandetanib是一种小分子多靶点TKI,能同时作用于肿瘤细胞的EGFR、血管内皮生长因子受体及受体酪氨酸激酶(RET),还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。早在2011年Gao等[39]就通过11C-MeOTf标记合成了O-11C-Vandetanib、N-11C-Vandetanib、O-11C-chloro-Vandetanib、N-11C-chloro-Vandetanib。另外11C标记的Vandetanib类似物(R)-N-(4-溴-2氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-11C-甲基-3-哌啶基)甲氧基)-4-喹唑啉胺((R)-[11C]PAQ)、64Cu标记的Vandetanib单体及二聚体也被报道用于靶向血管内皮细胞生长因子受体的肿瘤PET显像[40-41]。但靶向EGFR的Vandetanib PET显像目前暂无体内外生物评价报道。

    • Afatinib是FDA 2013年批准的一种EGFR和人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,适用于晚期非小细胞肺癌及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。它是第二代高效、双重、非可逆的TKI。临床研究显示,伴有常见EGFR突变类型的大多数(61%)患者在接受Afatinib治疗后,肿瘤体积显著缩小、肿瘤进展时间较晚、患者生存期较长,Afatinib是一种新型的比较有前途的靶向药物[42]。Slobbe等[43]通过3步放化反应合成18F-Afatinib,放化产率达17%左右,并进行了稳定性、体内分布及荷瘤鼠显像的研究。另外,他们还进行了18F-Afatinib与11C-Erlotinib在3种(EGFR基因19号外显子缺失型HCC827、L858R/T790双重突变型NCI-H1975及野生型A549)肺癌肿瘤模型鼠中的显像对比研究,结果发现HCC827模型鼠肿瘤摄取较高,野生型A549稍微有摄取,NCI-H1975几乎无摄取,HCC827的阳性摄取与之前的研究结果符合[44]

    • 除了上述喹唑啉类药物被用于正电子核素标记外,还有多种含4-氨基喹唑啉母环的喹唑啉类衍生物被用于显像研究,其中,对4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-丙烯酰胺(4-(3-iodophenyl)amino-quinazoline-6-yl-acrylamide,IPQA)的研究较多。Pal等[45]先后报道了124I-Morpholino-IPQA、18F-PEG6-IPQA的合成,并研究了后者在非人源哺乳动物中的生物摄取、体内分布[46],同时该研究团队还对肺癌细胞模型进行了显像研究,发现在EGFR突变型肿瘤中呈阳性摄取,对小分子TKI的用药具有指导意义[47-48]。Medina等[49]还发现脂质体纳米颗粒作载体可促进124I-Morpholino-IPQA在活体内的靶向摄取。Yeh等[50]研究发现124I-Morpholino-IPQA在EGFR突变型(L858R、E746-A750缺失)非小细胞肺癌H1299肿瘤模型中摄取较高,但显像剂的水溶性差及肝脏摄取较高的缺点需进一步改进。

      另外,正电子核素标记多种喹唑啉衍生物(ML01~ML08)的研究众多。其中,Mishani及其团队对此类显像剂进行了长期深入的研究,结果发现ML01被细胞内高浓度ATP竞争性地快速清除;ML03代谢快、生物利用度低、肿瘤聚集量少,均不适合作为靶向EGFR的PET显像剂[51-53]11C、18F标记的ML04体内生物学分布稳定、代谢率低,肿瘤/血液值、肿瘤/肌肉值均显示适合分子显像[54-56]。他们还尝试过用124I标记ML06~ML08[57],用PEG改性增加化合物水溶性,减少肝脏摄取[58-60]。其他研究者也对这类显像剂进行了大量研究探讨[61-65]。另外目前国内也有北京师范大学、哈尔滨医科大学、浙江大学等单位的研究者进行相关研究,并申报了国内专利保护[66-70]。但综合比较发现ML04的靶向性高、生物学分布好,最具临床应用潜力,但目前尚未见其临床应用报道。

      此外,Pisaneschi等[71]还报道了18F通过“点击化学”方法标记3-氰基喹啉作为PET显像剂,实验发现其肿瘤靶向性好,体内生物学分布稳定,肝脏摄取不高,比较适合用于EGFR表达较高的肿瘤PET显像。

    • 分子靶向治疗是肿瘤治疗的方向,EGFR是其中的重要靶点,大量临床研究表明靶向EGFR的PET显像是可行的,各种类型的显像剂的设计和显像研究取得了不错的阶段性成果,但是目前靶向EGFR显像仍存在一些缺陷:如肝脏、肠道摄取过高,不能进行腹部肿瘤显像;血液及周围组织的摄取增大了显像本底值,加大了患者照射剂量;另外,此类放射性探针的广谱性不强,在一定程度上限制了其应用。未来的显像剂研发及优化应着重于:①运用药效基团设计,改进小分子类抑制剂结构,进一步提高其肿瘤特异性;②尽可能开发正电子核素标记的Lapatinib、Vandetanib、Afatinib类多靶点显像剂,拓宽显像剂的适用范围;③在不影响肿瘤靶向性前提下增加显像剂的水溶性,降低肝脏、肠道摄取,为腹部肿瘤的显像提供可能;④拓宽此类显像剂的应用范围,如利用其穿透血脑屏障研究脑部有关病变等。如此,未来的靶向EGFR的PET显像能准确、实时、灵敏地提供EGFR的表达情况,为临床EGFR靶向药物筛选敏感个体、评价治疗效果、预测预后提供可靠的科学依据;亦能指导新型EGFR靶向药物的研发筛选、药效评价,为医药企业节省研发成本;同时若将正电子核素替换为治疗用核素,可进行肿瘤的局部放疗,或者达到显像与放疗一起实现的诊疗一体化,为肿瘤治疗提供新的思路,促进精准医疗的发展。

参考文献 (71)

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