放射治疗在晚期甲状腺乳头状癌中的研究进展

阎军艳 李险峰

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放射治疗在晚期甲状腺乳头状癌中的研究进展

Role of radiation therapy in the treatment of advanced papillary thyroid carcinoma and its research progress

    Corresponding author: Xianfeng Li, lixianfeng-lxf@263.net
  • 摘要: 甲状腺乳头状癌(PTC)是内分泌系统及头颈部肿瘤中最为常见的恶性肿瘤之一,晚期PTC的治疗手段以外科切除为主,术后给予131I辅助治疗。甲状腺癌术后,约30%的患者发生肿瘤失分化而丧失特异性摄碘功能, 因此这部分患者失去术后131I治疗的机会。近年来,随着甲状腺癌发病率的快速增长,此类患者数量急剧增加。对于手术不能彻底清除病灶或丧失131I治疗机会的患者,外照射治疗(EBRT)已成为主要的辅助治疗手段。虽然EBRT在以往PTC晚期治疗中作用较为局限,但随着技术的发展与提高,其不良反应减小,EBRT在晚期PTC治疗中逐渐发挥其最大优势。
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-08-30
  • 刊出日期:  2017-01-25

放射治疗在晚期甲状腺乳头状癌中的研究进展

摘要: 甲状腺乳头状癌(PTC)是内分泌系统及头颈部肿瘤中最为常见的恶性肿瘤之一,晚期PTC的治疗手段以外科切除为主,术后给予131I辅助治疗。甲状腺癌术后,约30%的患者发生肿瘤失分化而丧失特异性摄碘功能, 因此这部分患者失去术后131I治疗的机会。近年来,随着甲状腺癌发病率的快速增长,此类患者数量急剧增加。对于手术不能彻底清除病灶或丧失131I治疗机会的患者,外照射治疗(EBRT)已成为主要的辅助治疗手段。虽然EBRT在以往PTC晚期治疗中作用较为局限,但随着技术的发展与提高,其不良反应减小,EBRT在晚期PTC治疗中逐渐发挥其最大优势。

English Abstract

  • 甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是一种低度恶性的甲状腺癌,约占甲状腺肿瘤的85%,首发症状常表现为颈部无痛性肿块,进展至晚期阶段可侵犯压迫邻近组织、器官,引起声音嘶哑、呼吸困难、吞咽不畅等症状。目前国内外针对晚期PTC的治疗意见并不一致,特别是外照射治疗(external-beam radiotherapy,EBRT),在晚期PTC治疗中的作用及地位尚未形成共识。本文就EBRT在晚期PTC治疗中的作用及研究进展做一综述。

    • 甲状腺癌分期不同于其他癌性疾病,PTC与其他类型甲状腺癌诊治指南的分期不同,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南的TNM 分期下,只有PTC的临床分期与年龄相关。1987年国际抗癌联盟(Union International Control Cancer,UICC)提出分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)(乳头状及滤泡状)患者年龄在甲状腺癌的分期中起十分重要的作用。45岁以下患者,PTC分为Ⅰ期及Ⅱ期,即使出现远处转移也仅为Ⅱ期患者。但45岁及以上患者则与其他类型甲状腺癌无明显差异[1]。美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)也将甲状腺癌TNM分期以45岁划分,大于45岁的患者与小于45岁的患者的预后明显不同,大于45岁的PTC患者较小于45岁的患者的复发率高[2]。晚期PTC定义为45岁以上的T4期或M1期患者[3-4]

    • 虽然靶向治疗已成为治疗PTC的研究热点[5],但高额的治疗费用及基因靶点的特异性,使其应用受到一定局限。针对PTC的治疗,国内常规采用手术切除及术后131I辅助治疗。

      由于PTC细胞异形性小、恶性程度较低,早期采用手术治疗即可治愈。晚期由于肿瘤体积较大,外科手术不能彻底切除癌灶,很难保证切缘阴性;另一方面,晚期易发生广泛的浸润和转移,容易浸润临近的气管、食管、喉返神经和颈前各肌群,极大地增加了手术操作的难度和风险。

    • 术后辅助131I治疗为常用的治疗方式,131I主要通过释放β射线对病灶局部癌变细胞起到破坏作用,促使癌变细胞逐步萎缩,达到治疗目的。131I治疗作为晚期PTC术后的辅助治疗措施,能够对远处转移灶和局部未完全切除的病灶起到一定的杀伤作用,但不能完全清除癌细胞,也不能延长患者的总体生存期或无病生存率。对于失去手术机会的患者,采用131I保守治疗可减少患者的创伤与痛苦。田琼香[6]的研究结果也表明,131I的临床效果较为明显,但临床中约有30%的甲状腺癌术后患者发生失分化而丧失特异的甲状腺摄碘功能,致使碘的摄取大大降低,甚至不摄取[7-8],临床上如何增加碘的摄取也成为热点及难点。同时,虽然131I有相对的临床安全性,但其仍可引起严重的白细胞减少及胃肠道不良反应等。

    • 早期的甲状腺诊治指南[9]推荐常规治疗方法为手术和131I治疗及后期的甲状腺抑制治疗,指南中提到EBRT很少用于甲状腺癌的治疗,可作为局部病变无法切除时的一种姑息性治疗。常规辅助EBRT对PTC无任何价值,在PTC的一线治疗中,并不推荐EBRT。

      Tubiana等[10]回顾分析了1959年~1971年180例接受放疗的DTC术后患者或不能手术的患者,先后分别应用4种普通放射治疗方式:镭模具、常规X射线设备、远距离钴照射、高能X射线和电子束,分别给予25 Gy~60 Gy的放射剂量,结果表明剂量足够(>50 Gy)的前提下,EBRT可以提高DTC的局部控制率并降低复发率。常力方等[11]曾对1979年~1984年的27例甲状腺癌患者术后放疗随访10年,结果显示EBRT对甲状腺癌有一定作用。PTC对射线比较敏感,光子束可给予肿瘤根治剂量,局部再用12 MeV~18 MeV电子束追加照射。不能手术的大范围病变可给予65 Gy照射,术后患者给予40 Gy~50 Gy照射。

    • 2015年最新的甲状腺癌诊治指南仍未将EBRT作为术后常规的辅助治疗,晚期PTC究竟采取手术后131I治疗还是EBRT尚无明确定论。但是对于晚期PTC患者,很多文献均称EBRT有明显提高局部控制率的作用。

      Kim等[3]对1981年8月到1997年9月的91例局部晚期PTC术后患者(病理分期为T4或者N1)进行随访,其中一组患者(23例)接受EBRT和131I治疗,另一组患者(68例)仅接受术后131I治疗。两组患者的年龄、性别、分期均无明显的差异。两组患者的7年总体生存率分别为90%和98.1%(P=0.506),5年局部控制率分别为95.2% 和67.5%(P=0.0408),结果表明术后辅助EBRT不影响总体生存率,但可以显著提高局部控制率。

      Schwartz等[12]认为:EBRT对于手术切除肿瘤但具有高危因素的PTC有持久的局部控制作用,但需要进一步研究IMRT所致慢性放射病的发病率。So等[13]研究了1992年11月到2013年7月澳大利亚的36例DTC患者,结果表明EBRT对于多次复发、不适合手术及131I治疗的晚期患者,有持久的局部控制作用,并提出“是否未将放疗充分用于DTC的治疗”的疑问。此外,EBRT对局部复发以及骨转移性疾病能起到很好的缓解作用,但是由于此研究有地域局限性,并且患者例数少,因此存在个体差异,患者对EBRT的敏感程度不同。对于EBRT是否仅提高了PTC的局部控制率,而对远期生存率无影响的结果,国内外仍有争议[14-15]

      Fussey等[16]对16篇符合其纳入标准,汇集了5114份病例的文章进行了Meta分析,其中只有1篇文章是前瞻性研究,没有随机对照试验。Meta分析结果表明,EBRT可提高高复发风险患者的局部控制率,尤其可以改善45岁以上局部高复发风险患者的局部控制率,并提出EBRT不作为DTC的一线治疗,但建议在特定情况下使用EBRT辅助治疗。Billan和Charas[17]也指出没有足够的证据证明EBRT对于DTC的作用,进行随机对照临床研究是必要的。

      2000年以前的普通放射治疗技术使正常组织受照剂量增加,而靶区组织剂量分布有限。随着计算机技术的应用和EBRT技术的发展,EBRT已经进入三维适形放射治疗、IMRT等精确放疗阶段[18],对于靶区的精确控制可以更好地提升EBRT的有效性,显著降低EBRT的不良反应[19-20]。Tsang等[21]报道155例接受EBRT的PTC术后残余患者与未接受EBRT患者的10年局部控制率分别为93%和78%(P=0.01),同时接受EBRT患者的特异性生存率分别为100%和95%(P=0.038)。Billan和Charas[17]肯定了EBRT在DTC治疗中的作用,特别是对高危因素的局部晚期患者。

      EBRT在晚期PTC治疗中的作用及价值逐渐得到国内外学者及临床医生的认可[21-22]。出现以下情况时:①术后有残留或者切缘阳性的患者;②老年患者的肿瘤微小残留或者侵及周围组织结构,有高复发风险,可能对放射性碘治疗不敏感的患者;③复发甲状腺癌,手术和131I治疗不能充分地控制,EBRT可作为首选治疗手段。美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)和英国甲状腺协会(British Thyroid Association,BTA)指南已指出,对于已出现远处转移的晚期甲状腺癌患者,仍可将EBRT作为首选治疗手段,其对PTC晚期患者的局部控制率以及远期复发率的控制仍有一定的临床意义[3-4, 23-24]

      虽然国内外对EBRT仍有争议,但从近年文献也可看出,EBRT对于甲状腺癌的治疗作用正逐步被认可,EBRT对于晚期PTC,特别是不摄取131I患者的作用是肯定的。

    • 虽然国内外文献对于放射治疗PTC的作用有肯定的一面,但也有文献报道称EBRT治疗甲状腺癌会引起放射不良反应,甚至导致肿瘤复发,不建议DTC患者使用EBRT[25]。国内早年的文献中也有相关报道,所以使用EBRT治疗PTC尤为谨慎[26]。另外由于临床工作中无论是普通放射治疗还是精准放疗均可造成局部皮肤反应、食管炎、咽喉炎、声音嘶哑及吞咽困难、口干等局部不适[27-28]和血象不稳等全身反应,其中咽喉炎、食管炎及吞咽困难可于EBRT结束后1~2周恢复,口干症状相对恢复较慢,因此PTC诊治指南并不推荐EBRT作为常规治疗方式。

      随着IMRT等精准放疗技术的应用,EBRT不良反应大幅减少,同时安全性得到提高,正常组织可以控制在最低的受照剂量,因此得到了更好的保护。目前已有许多包括口腔黏膜炎等放疗相关疾病的预防和治疗方法应用于临床,主要有细胞分化调节因子的应用、炎性介质的逆转、腮腺的保护和功能刺激及中医中药治疗等[28]。目前EBRT对晚期PTC患者发挥的治疗作用要远远大于其造成的局部不适等不良反应。

    • EBRT可用于PTC手术残留或不能手术切除患者的局部治疗,颈部淋巴结受累应辅助放疗[4, 17, 20, 23, 29-30],对于晚期甲状腺癌患者,EBRT可能有助于提高行姑息治疗且晚期伴有广泛转移的PTC患者的生存率。EBRT用于PTC的治疗正逐步得到认可,其治疗前景值得进一步研究。

参考文献 (30)

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