放射性核素显像在帕金森病鉴别诊断中的应用

邓玮玮 张春银

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放射性核素显像在帕金森病鉴别诊断中的应用

Application of radionuclide imaging on differential diagnosis of Parkinson disease

    Corresponding author: Chunyin Zhang, zhangchunyin345@sina.com
  • 摘要: 帕金森病(PD)的鉴别诊断在临床上是一大难题,放射性核素显像能够为PD的鉴别诊断提供分子水平和代谢水平的信息,有助于PD与非典型帕金森综合征和特发性震颤(ET)等疾病的鉴别。笔者就放射性核素显像在PD鉴别诊断中的应用做一综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-02-24
  • 刊出日期:  2017-03-25

放射性核素显像在帕金森病鉴别诊断中的应用

摘要: 帕金森病(PD)的鉴别诊断在临床上是一大难题,放射性核素显像能够为PD的鉴别诊断提供分子水平和代谢水平的信息,有助于PD与非典型帕金森综合征和特发性震颤(ET)等疾病的鉴别。笔者就放射性核素显像在PD鉴别诊断中的应用做一综述。

English Abstract

  • 帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。早期准确诊断PD在临床上仍是一大难题,研究表明采用神经病理结果作为金标准临床诊断PD的准确率最高为85%[1]。常见的误诊包括两类:一类是非典型帕金森综合征(atypical parkinsonism,APS),包括多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、基底神经节变性;另一类是以特发性震颤(essential tremor,ET)、药物性帕金森病为代表的疾病。

    PD是以基底神经节多巴胺能神经元变性为主要特征的神经变性性疾病,壳核神经元往往比尾状核神经元受累更严重,其另一大特征是自主神经系统的损害。APS与PD一样,均有突触前多巴胺能通路的变性;MSA以广泛的神经变性为特征,特别是纹状体、黑质、脑桥、下橄榄体、迷走神经运动核、小脑和脊髓;PSP的神经病理学改变主要是神经纤维结沉积在黑质纹状体通路、基底神经节、脑干核团引起的神经元变性;基底神经节变性的主要病理特征为以神经包含小体形式存在的tau蛋白的沉积。神经病理学研究显示,对比PD患者,大多数APS患者还有D2受体的丢失。ET、药物性帕金森是一类没有黑质多巴胺能变性的疾病,ET的产生可能是外周肌梭传入和中枢自律性振荡器共同作用的结果,药物性帕金森病是因为药物(如安定、某些中枢止吐药等)竞争性抑制突触后D2受体所致。

    由于解剖结构的改变很轻微,PD并不能像其他的神经系统疾病一样可以通过一般的结构成像技术准确地诊断,而放射性核素显像可以在活体内定量地显示脑的功能和分子水平的变化。在过去的几十年里,大量评价放射性核素显像用于PD鉴别诊断可行性研究的结果均显示其具有较好的可行性,提示其能够更好地辅助鉴别和诊断原发性帕金森病(idiopathic Pakinson disease,IPD),降低PD的误诊率[2-4]。本文就放射性核素显像在PD鉴别诊断中的应用做一综述。

    • 帕金森综合征(包括IPD、APS)的主要病理改变是突触前多巴胺能神经元的丢失,而ET、血管性帕金森病、药物相关性帕金森病等疾病则没有黑质多巴胺能的变性。因此,以多巴胺转运体(dopamine transportor,DAT)为代表的突触前显像有助于PD与ET、血管性帕金森病、药物相关性帕金森病等无黑质多巴胺能变性疾病的鉴别,突触前显像时PD往往有异常,其余均为正常。但突触前显像对IPD与APS的鉴别意义较小。

    • 18F-DOPA显像通过评估突触前多巴脱羧酶的活性和囊泡内多巴胺的储存间接地测量黑质纹状体神经元的减少,静脉注射18F-DOPA后其脱羧产物18F-多巴胺形成并储存在黑质纹状体多巴胺能神经元中。随着进行性的黑质纹状体变性,多巴脱羧酶的活性和囊泡内多巴胺的储存会随之减少,表现为基底神经节18F-DOPA摄取减少。Picco等[5]进行的一项包含15例未经药物治疗的PD患者和10例ET患者的研究显示,PD患者的双侧纹状体尤其是症状更重的对侧半球,较ET患者有明显更低的18F-DOPA摄取,这有助于鉴别PD与ET患者。然而18F-DOPA显像对于鉴别APS的作用较小,Otsuka等[6]对10例MSA患者和8例PD患者行18F-DOPA显像,MSA和PD患者壳核的18F-DOPA摄取值同等程度地下降,而MSA患者的尾状核有更大程度的下降,同样的结果也出现在另一项对于28例PD患者和10例PSP患者的研究中[7]。在个体水平,PD患者与MSA、PSP患者在尾状核摄取18F-DOPA差异方面有着大量相似之处,因此鉴别作用不大。最近的一项研究对43例IPD患者和22例非典型帕金森病患者行18F-DOPA显像,然后计算纹状体各亚区感兴趣区计数/枕叶感兴趣区计数比率,发现两者尾状核与后壳核的纹状体各亚区感兴趣区计数/枕叶感兴趣区计数比率差异有统计学意义,可能有助于鉴别IPD与APS,但仍需大量样本的前瞻性研究来证实[8]

    • DAT是位于突触前黑质纹状体细胞表面氯化钠依赖性的膜蛋白,在活体内应用特异性示踪剂标记的DAT显像能够提供功能性多巴胺能神经元减少的信息。因此DAT显像能够将由神经变性引起的帕金森综合征与其他原因引起的运动或震颤性疾病鉴别开来,前者常常表现为异常的DAT显像,而后者表现正常。一项研究将123I-N-3-氟丙基-2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)降托烷[(123)I-N-omega-fluoropropyl-2-beta-carboxymethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)nortropane,123I-FP-CIT]应用于158例临床诊断为PD的患者、27例临床诊断为ET的患者和35名健康者,123I-FP-CIT对PD和ET患者诊断的总灵敏度和总特异度均为96%[9]。在一项应用DAT-SPECT鉴别ET和IPD的Meta分析中,诊断的最低灵敏度和特异度分别为80%和95%[10]。DAT显像也有助于IPD与血管性帕金森病、药物性帕金森病的鉴别。一项应用123I-FP-CIT联合123I-(S)-(-)-3-碘-2-羟基-6-甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)]苯酰胺[(123I)-(S)-2-hydroxy-3-iodo-6-methoxy-N-[(1-ethyl-2-pyrrolid inyl)methyl] benzamide,123I-IBZM]SPECT鉴别血管性帕金森病和IPD的Meta分析结果显示,其具有80%~100%的灵敏度和73%~100%的特异度[11]。药物性帕金森病是因为诸如安定、某些中枢止吐药等药物竞争性抑制突触后D2受体,因此,机体通过DAT数量的上调来代偿D2受体的阻滞,在DAT-SPECT显像中显示为正常或者纹状体DAT数量的增加,这不同于IPD中DAT数量的下降,因此有利于两者的鉴别。Lorberboym等[12]对20例服用安定后出现帕金森症状的患者行123I-FP-CIT SPECT显像,9例患者显像正常,11例患者表现为纹状体123I-FP-CIT浓聚的降低,说明DAT显像能够帮助鉴别药物性帕金森是完全由药物引起的还是由于多巴胺受体阻滞药物使本来处于亚临床阶段的PD患者显现出来。DAT在鉴别IPD与APS方面意义不大,两者均表现为非对称性的DAT显像剂浓度下降。Messa等[13]研究报道PSP患者比PD患者有更明显的尾状核123I-2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷摄取的下降,但一项包含25例PD、6例路易体痴呆、13例MSA、8例PSP、9例基底神经节变性和11例ET患者的大样本研究表明,虽然123I-FP-CIT SPECT能够敏感地鉴别帕金森综合征与良性震颤,但却不能鉴别IPD与APS[14]。最近一项基于体积元素的123I-2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷SPECT形态测定法被用于多系统萎缩帕金森样亚型(multiple system atrophy-pakinsonian-type,MSA-P)与IPD群体层面的鉴别,MSA-P患者脑干背部的DAT显像剂浓度较IPD下降更多,经过2.4年的随访,前者尾状核和前壳核较后者的DAT显像剂浓度下降的幅度更大[15],但该方法的鉴别意义在个体层面没有得到证实。

    • PD早期,大脑为代偿突触前神经细胞的丢失,会上调突触后D2受体的表达,疾病后期则因为适应了突触前的改变而逐渐降至正常范围。APS往往既有突触前多巴胺系统的变性,也有突触后的受累,因此突触后显像,如D2受体显像可能有助于鉴别PD与APS。多项运用11C-雷氯必利进行突触后D2受体显像的研究表明,MSA-P和PSP患者比PD患者及健康者有更明显的D2受体密度下降。MSA-P患者纹状体的11C-雷氯必利摄取差值比PD患者更高[16-17]。Tatsch等[18]的研究报道显示,突触后显像用于PD与其他神经变性性帕金森综合征鉴别的准确率高达90%,而Plotkin等[14]、Südmeyer等[19]及Hellwig等[20]的研究仅显示出75%~82%准确率。这些准确率的差异可能是因为在一些MSA和PSP患者中,突触后显像表现为正常的摄取,因此正常的D2受体显像并不能完全排除MSA或PSP等APS[10]。一项研究SPECT对帕金森综合征诊断准确率的Meta分析结果显示,突触前、突触后示踪剂均不能准确地鉴别PD和MSA或PSP,但是异常的突触后受体显像对于MSA和PSP诊断的阳性预测值是较高的,能有效地排除IPD[10]。研究显示联合DAT-SPECT显像与IBZM显像可以将PD与MSA或PSP鉴别开来[21]。有研究显示PD患者和MSA患者随时间的进展均表现为DAT的下降,而D2受体的下降仅仅发生在MSA患者,部分相关性分析表明MSA患者的DAT与D2受体浓度呈正相关,而PD患者的DAT与D2受体浓度则没有相关性。该报道指出当最初的突触前和突触后显像不能很好地鉴别PD和MSA时,通过观察突触前显像和突触后显像随时间变化的不同则有助于鉴别两者[22],但是此种方法仍需大量病例来证实。而另一些研究则相反[11, 14],最近的一项前瞻性研究结果显示,联合DAT-SPECT、123I-IBZM SPECT和间碘苄胍(metaio-dobenzylguanidine,MIBG)显像鉴别PD与APS的阳性预测值和阴性预测值分别为89%和97%[19]

    • 通过18F-FDG显像研究能量代谢,能反映出神经元和突触的活动。研究显示18F-FDG PET显像鉴别PD、MSA、PSP的灵敏度和特异度分别为75%和100%、100%和87%、86%和94%[23],从MSA、PSP和基底神经节变形的患者中鉴别出PD患者的灵敏度和特异度分别为86%和91%[20]。有研究显示18F-FDG PET显像在鉴别PD与APS或健康者方面的准确率达74%[24]。近年来基于脑代谢网络模式的概率算法大大提高了18F FDG显像鉴别PD与APS的准确率。采用18F-FDG显像从已经确诊的患者队列中分别获得PD和APS的区域脑代谢模式,PD相关的代谢模型以基底神经节、脑桥和小脑代谢活动增强伴随前运动区、前辅助运动区、后顶叶皮层糖代谢降低为特征,MSA相关代谢模型的特征是壳核和小脑代谢降低,PSP相关的代谢模型表现为脑干和内侧额叶代谢降低。这些代谢模型可用于鉴别PD和APS[25]。运用计算机软件分别计算出每一例患者在这3种模式下的得分,并分别与从确诊的患者队列中算出的3种模式的基线值对比,从而将PD与APS患者鉴别出来。这种基于脑代谢模型的概率算法被应用于一个包含167例具有帕金森症状但临床不能确诊的个体的队列,其鉴别IPD与APS、MSA、PSP的特异度为94%~97%[25]。另一个包含129例发病时间≤2年的临床不能确诊患者的队列中,PD与APS鉴别的特异度和阳性预测值分别为94%和96%[26]

    • 123I-间碘苄胍(123I-metaiodobenzylguanidine,123I-MIBG)被去甲肾上腺素能神经元特异性摄取,可以反映出节前突触前通路的完整性及分布。123I-MIBG与去甲肾上腺素被节后交感神经通路竞争性摄取,从而在活体内显示交感神经分布。PD患者除了多巴胺能神经元的退化,还有一大特征就是交感神经系统的损害,在大多数PD患者中,以心肌123I-MIBG显像为代表的心交感神经功能显像的摄取值是降低的,而MSA和PSP患者则正常,因此有助于鉴别PD与APD。一项包含845例患者(625例PD,220例其他神经变性帕金森综合征)的123I-MIBG显像Meta分析中,通过早期的心/纵隔比率鉴别PD与其他APS的总灵敏度和总特异度分别为82.6%和89.2%,通过延迟的心/纵隔比率鉴别的灵敏度和特异度分别为89.7%和82.6%。当只针对早期PD患者,通过延迟的心/纵隔比率鉴别的灵敏度和特异度分别为94.1%和80.2%[27]。一些研究发现某些APS患者的123I-MIBG摄取值也有可能降低,正常的123I-MIBG显像不能排除PD患者[28],因此心交感神经功能显像可能在特异度方面有所欠缺。最近一项包含391例PD患者的Meta分析的特异度仅为37.4%[29]

    • APS、某些非神经变性性疾病(如原发性震颤、血管性帕金森等)与PD患者在临床表现上往往很难鉴别,而放射性核素显像能够提供脑部分子及代谢水平的信息,显示三者在分子水平及代谢上的差异,从而有助于鉴别诊断PD患者。

      由于PD有黑质-多巴胺能变性而原发性震颤、药物性帕金森、血管性帕金森等非神经变性性疾病没有,因此在鉴别两者时多巴胺能显像有其独特的优势,尤其是DAT显像,灵敏度与特异度均较高。

      突触前多巴胺能显像对PD与APS的鉴别有其局限性,最近的研究结果显示18F-DOPA显像后计算纹状体各亚区感兴趣区计数/枕叶感兴趣区计数比率可能有助于鉴别两者,但仍需大量的样本来证实。突触后受体显像在鉴别PD与APS方面有一些优势,但其灵敏度和准确率仍有待提高。正常的D2受体显像并不能完全排除MSA或PSP等非典型帕金森综合征,但是异常的突触后受体显像诊断MSA和PSP的阳性预测值则较高,能有效地排除IPD。心交感神经显像有助于PD与APS的鉴别诊断,但仍存在一些争议,某些APS患者的MIBG摄取值也可能降低,正常的MIBG显像不能排除PD患者,因此心交感神经功能显像在特异度方面有所欠缺。联合DAT-SPECT、123I-IBZM SPECT和123I-MIBG显像有望提高鉴别两者的准确率。基于18F-FDG脑代谢网络模式的概率算法综合了整个脑部的代谢,大大提高了鉴别PD与APS的准确率和特异度,有望成为未来鉴别PD与APS的主要方法,但将其广泛应用于临床,仍需要大量的大样本研究来证实。

      目前放射性核素显像应用于PD鉴别诊断尚未普及,未来研究重点应放在两方面:一方面联合应用核医学成像技术与计算机程序,另一方面致力于探索新的PD特异性显像剂。随着分子影像学、药物标记、计算机概率算法及核医学成像技术的日趋完善,放射性核素显像在PD的鉴别诊断方面将有越来越广阔的前景。

参考文献 (29)

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