唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效

李宁 柴华 杨志 姚忠强 杨鸿宇 廖光星 肖国有 李党生

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唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效

    通讯作者: 李党生, LDS101@126.com
  • 基金项目:

    广西教育厅2016年中青年教师基础能力提升项目 KY2016LX025

    2014广西医科大学青年基金课题 GXMUYSF201408

    广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目 S201633

Clinical observation of zoledronic acid combined with 89Sr in the treatment of prostate cancer patients with bone metastases

    Corresponding author: Dangsheng Li, LDS101@126.com
  • Fund Project: Young Teachers' Basic Ability Promotion Program of Guangxi Education Department in 2016 KY2016LX025Youth Fund Subject of Guangxi Medical University in 2014 GXMUYSF201408Guangxi Medical and Health Suitable Technology Development and Popularization Applications Program S201633

  • 摘要: 目的评估唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效。方法74例前列腺癌骨转移患者按简单随机分组方法分为3组:唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组)25例,年龄46~87岁,中位年龄66岁;单独给予唑来膦酸治疗组(B组)25例,年龄43~89岁,中位年龄65岁;单独给予89Sr治疗组(C组)24例,年龄47~85岁,中位年龄66岁。其中,B组和C组为对照组。随访6个月,观察患者骨骼疼痛缓解情况和骨转移病灶数目改善情况。结果3组患者的基线特征相似。治疗后,A组总的疼痛缓解率为88.0%,B组和C组分别为72.0%和79.2%,A组疼痛缓解情况与B组和C组相比差异有统计学意义(χ2=8.959,P < 0.05)。A组骨转移病灶好转率为88.0%,B组和C组分别为44.0%和75.0%,A组病灶好转情况分别与B组、C组相比,差异有统计学意义(χ2=9.096,P < 0.05)。结论唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移较单独给药具有更好的缓解疼痛作用,89Sr治疗可有效减少骨转移病灶,提高患者的生活质量。
  • 图 1  前列腺癌骨转移患者(男性,73岁)唑来膦酸联合89Sr治疗前后全身骨ECT扫描图像图中,A:治疗前;B:治疗后6个月,病灶数目较治疗前明显减少

    Figure 1.  Whole-body bone ECT scan images of prostate cancer patients with bone metastases before and after treatment with zoledronic acid combined with 89Sr

    表 1  74例前列腺癌骨转移患者的基线特征[例数(%)]

    Table 1.  Baseline characteristics of 74 prostate cancer patients with bone metastases [cases(%)]

    特征 A组(n=25) B组(n=25) C组(n=24) χ2 P
    KPS评分
      50~80分 21(84.0) 23(92.0) 21(87.5) 0.753 0.686
      81~100分 4(16.0) 2(8.0) 3(12.5)
    PSA/(ng/mL)
       < 200 9(36.0) 10(40.0) 8(33.3) 0.239 0.887
      ≥200 16(64.0) 15(60.0) 16(66.7)
    EOD级别
      ≤2级 19(76.0) 17(68.0) 18(81.8) 0.887 0.545
      ≥3级 6(24.0) 8(32.0) 4(18.2)
    Gleason分级
      ≤7分 5(20.0) 6(24.0) 5(20.8) 0.131 0.937
      ≥8分 20(80.0) 19(76.0) 19(79.2)
    骨转移类型
      成骨性转移 22(88.0) 21(84.0) 23(92.0) 0.758 0.685
      溶骨性转移 3(12.0) 04(16.0) 02(8.0)
    注:表中,A组:唑来膦酸联合89Sr治疗组;B组:单纯唑来膦酸治疗组;C组:单纯89Sr治疗组。
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    表 2  3组前列腺癌骨转移患者治疗后疼痛缓解情况比较

    Table 2.  Comparison of pain relief after treatment among three groups of prostate cancer patients with bone metastases

    组别 例数 疼痛缓解情况/例 疼痛缓解率/% χ2 P
    显效 有效 无效
    唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组) 25 14 8 3 88 88 0.011
    单纯唑来膦酸治疗组(B组) 25 4 14 7 72
    单纯89Sr治疗组(C组) 24 5 14 5 79.2
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    表 3  3组前列腺癌骨转移患者治疗后病灶好转情况比较

    Table 3.  Comparison of the improvements in the number of lesions after treatment among three groups of prostate cancer patients with bone metastases

    组别 例数 骨转移病灶好转情况/例 病灶好转率/% χ2 P
    显效 有效 无效
    唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组) 25 6 16 3 88.0 9.096 0.011
    单纯唑来膦酸治疗组(B组) 25 3 8 14 44.0
    单纯89Sr治疗组(C组) 24 4 14 6 75.0
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-12-16
  • 刊出日期:  2017-07-25

唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效

    通讯作者: 李党生, LDS101@126.com
  • 530021, 南宁, 广西医科大学附属肿瘤医院核医学科
基金项目:  广西教育厅2016年中青年教师基础能力提升项目 KY2016LX0252014广西医科大学青年基金课题 GXMUYSF201408广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目 S201633

摘要: 目的评估唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效。方法74例前列腺癌骨转移患者按简单随机分组方法分为3组:唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组)25例,年龄46~87岁,中位年龄66岁;单独给予唑来膦酸治疗组(B组)25例,年龄43~89岁,中位年龄65岁;单独给予89Sr治疗组(C组)24例,年龄47~85岁,中位年龄66岁。其中,B组和C组为对照组。随访6个月,观察患者骨骼疼痛缓解情况和骨转移病灶数目改善情况。结果3组患者的基线特征相似。治疗后,A组总的疼痛缓解率为88.0%,B组和C组分别为72.0%和79.2%,A组疼痛缓解情况与B组和C组相比差异有统计学意义(χ2=8.959,P < 0.05)。A组骨转移病灶好转率为88.0%,B组和C组分别为44.0%和75.0%,A组病灶好转情况分别与B组、C组相比,差异有统计学意义(χ2=9.096,P < 0.05)。结论唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移较单独给药具有更好的缓解疼痛作用,89Sr治疗可有效减少骨转移病灶,提高患者的生活质量。

English Abstract

  • 约60%~80%的前列腺癌会发生骨转移[1-3],骨转移常会引起高钙血症、顽固性骨痛、功能障碍等一系列症状,甚至发展为病理性骨折或脊髓神经受压而引起的截瘫等[4-6],其中骨痛常影响患者的睡眠,严重影响患者的生活质量。临床上主要通过化疗、内照射、外照射、磷酸盐及联合治疗等方法治疗骨转移癌[7],选择有效治疗骨转移性疼痛的方法对提高患者的生活质量有重要意义。我们选择74例前列腺癌伴有转移性骨痛患者,经过与患者充分沟通,告知本研究目的,保障患者的正当权益,所有患者均签署知情同意书后才进行治疗,同时本研究通过了广西医科大学医学伦理委员会的伦理审查。将所有患者用简单随机方法分成3组,在内分泌治疗的基础上,分别给予唑来膦酸联合89Sr治疗(A组)、单纯唑来膦酸治疗(B组)及单纯89Sr治疗(C组),现将治疗效果报道如下。

    • 收集2014年1月至2016年6月在我院接受治疗的前列腺癌骨转移患者74例,均行血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)测定、直肠指检、前列腺穿刺活检及病理检查等确诊为前列腺癌;经CT、X线片、MRI、ECT或PET/CT证实有骨转移病灶;临床均表现为不同程度的骨痛。所有患者要求满足以下标准:卡氏行为状态(Karnofsky performance status,KPS)评分50分,预计生存时间 > 6个月;肝、肾功能基本正常;血常规示白细胞计数≥3.5 × 109个/dL、血小板计数≥100 × 109个/L、血红蛋白含量≥90 g/L;入院前均未接受放、化疗或放射性同位素治疗。将患者按简单随机方法分成3组(A组25例、B组25例、C组24例),3组患者年龄、KPS评分、PSA、病况程度(extent of disease,EOD)等一般资料的差异比较如表 1所示。其中,A组的中位年龄为66(46~87)岁、B组为65(43~89)岁、C组为66(47~85)岁,3组患者年龄差异没有统计学意义(F=0.007,P =0.993)。根据相关研究报道[8-12],我们分别将KPS评分80、PSA值200 ng/mL、EOD级别2和Gleason分级分数7作为分层值。由表 1可见65例(87.8%)患者的KPS评分在50~80分,47例(63.5%)患者的PSA值 > 200 ng/mL,54例(73.0%)患者的EOD级别≤2,58例(78.4%)患者的Gleason分数≥8,3组之间的KPS评分(P =0.686)、PSA值(P =0.887)、EOD级别(P =0.545)、Gleason分数(P =0.937)和骨转移类型(P =0.685)比较,差异没有统计学意义。

      特征 A组(n=25) B组(n=25) C组(n=24) χ2 P
      KPS评分
        50~80分 21(84.0) 23(92.0) 21(87.5) 0.753 0.686
        81~100分 4(16.0) 2(8.0) 3(12.5)
      PSA/(ng/mL)
         < 200 9(36.0) 10(40.0) 8(33.3) 0.239 0.887
        ≥200 16(64.0) 15(60.0) 16(66.7)
      EOD级别
        ≤2级 19(76.0) 17(68.0) 18(81.8) 0.887 0.545
        ≥3级 6(24.0) 8(32.0) 4(18.2)
      Gleason分级
        ≤7分 5(20.0) 6(24.0) 5(20.8) 0.131 0.937
        ≥8分 20(80.0) 19(76.0) 19(79.2)
      骨转移类型
        成骨性转移 22(88.0) 21(84.0) 23(92.0) 0.758 0.685
        溶骨性转移 3(12.0) 04(16.0) 02(8.0)
      注:表中,A组:唑来膦酸联合89Sr治疗组;B组:单纯唑来膦酸治疗组;C组:单纯89Sr治疗组。

      表 1  74例前列腺癌骨转移患者的基线特征[例数(%)]

      Table 1.  Baseline characteristics of 74 prostate cancer patients with bone metastases [cases(%)]

    • A组:静脉注射89Sr(成都中核高通同位素股份有限公司生产)1.48×102 MBq,7 d后,再用100 mL生理盐水加入4 mg唑来膦酸(江苏恒瑞医药股份有限公司)中,在15 min内静脉滴注完毕。对于疼痛缓解者,每3个月重复使用89Sr一次,每月重复使用唑来膦酸一次。B组:100 mL生理盐水加入4 mg唑来膦酸中,在15 min内静脉滴注完毕,每个月重复一次。C组:静脉注射89Sr,药量为1.48×102 MBq。每组患者均常规补钙剂500 mg及维生素D 400 IU,在治疗期间每周进行血常规检查。

    • 随访时间6个月,主要观察患者骨骼疼痛缓解情况、骨转移病灶数目改善情况和血尿常规等指标。观察各组患者呕吐、恶心、发热等不良反应的发生情况。

    • 依据视觉模拟评分法[8, 13],使用一条长约10 cm的游动标尺,一面标有10个刻度,两端分别为“0”分端和“10”分端,“0”分表示无痛,“10”分代表难以忍受的最剧烈的疼痛。分别在治疗前和随访期间,让患者在标尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置,然后由医生根据患者标出的位置为其评出分数,治疗后评分较治疗前减少4分者为显效;减少1~3分者为有效;无变化或分数提高者均为无效。疼痛缓解率=(显效例数+有效例数)/患者总例数×100%。

    • 参照骨转移病灶疗效评价标准[14],骨显像检查证实所有转移灶消失为显效;转移灶数目减少50%以上为有效;转移灶数目减少25%以上为好转;转移灶数目减少25%以下或无变化为无效。病灶好转率=(显效例数+有效例数+好转例数)/患者总例数×100%。

      患者于治疗前和治疗后3~6个月行全身骨显像检查以评价疗效。

    • 采用SPSS20.0软件进行统计学分析,不同组间年龄比较采用方差分析,疼痛缓解率和病灶好转率采用χ2检验,P < 0.05表示差异有统计学意义。

    • A组在接受89Sr和唑来膦酸治疗的6个月内,12例患者逐渐停用镇痛药,7例患者使用镇痛药的药量显著减少。B组有7例患者在使用唑来膦酸治疗2周后停用镇痛药,3例患者服药剂量显著减少。C组经89Sr治疗后1周疼痛开始缓解,5例患者用药后出现不同程度的反跳痛,在未对症治疗的情况下2 d后症状自行缓解。各组均未出现严重的肝、肾功能损害及呼吸道和胃肠道反应。治疗后A组的疼痛缓解情况明显优于B组和C组(χ2=8.959,P < 0.05);3组之间病灶好转率比较差异有统计学意义(χ2=9.096,P < 0.05)(表 2表 3图 1)。

      组别 例数 疼痛缓解情况/例 疼痛缓解率/% χ2 P
      显效 有效 无效
      唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组) 25 14 8 3 88 88 0.011
      单纯唑来膦酸治疗组(B组) 25 4 14 7 72
      单纯89Sr治疗组(C组) 24 5 14 5 79.2

      表 2  3组前列腺癌骨转移患者治疗后疼痛缓解情况比较

      Table 2.  Comparison of pain relief after treatment among three groups of prostate cancer patients with bone metastases

      组别 例数 骨转移病灶好转情况/例 病灶好转率/% χ2 P
      显效 有效 无效
      唑来膦酸联合89Sr治疗组(A组) 25 6 16 3 88.0 9.096 0.011
      单纯唑来膦酸治疗组(B组) 25 3 8 14 44.0
      单纯89Sr治疗组(C组) 24 4 14 6 75.0

      表 3  3组前列腺癌骨转移患者治疗后病灶好转情况比较

      Table 3.  Comparison of the improvements in the number of lesions after treatment among three groups of prostate cancer patients with bone metastases

      图  1  前列腺癌骨转移患者(男性,73岁)唑来膦酸联合89Sr治疗前后全身骨ECT扫描图像图中,A:治疗前;B:治疗后6个月,病灶数目较治疗前明显减少

      Figure 1.  Whole-body bone ECT scan images of prostate cancer patients with bone metastases before and after treatment with zoledronic acid combined with 89Sr

    • 骨骼血液丰富,是前列腺癌常见的转移靶器官,超过70%的前列腺癌患者会发生骨转移[1-3],组织病理主要表现为溶骨性破坏,导致骨量减少,发生骨折的风险增加,同时,在这个过程中骨基质释放的钙会引起严重的并发症——高钙血症,这些都会导致患者出现难以忍受的疼痛[15-16]。目前治疗前列腺癌骨转移的目的是减轻患者的疼痛、预防病理性骨折的发生、提高生活质量和延长生存期。

      唑来膦酸属于第三代双膦酸盐,是新一代有效、低毒、安全的治疗肿瘤骨转移疼痛的药物,被认为能够干扰成熟破骨细胞的功能、直接改变破骨细胞的形态、抑制破骨细胞的修复、诱导破骨细胞的凋亡,还能抑制破骨细胞介导的细胞因子如TNF、IL-6的产生,有效减少骨相关事件的发病率和控制骨转移性疼痛,且有改变血管生成的微环境和抗血管生成活性的作用[17],主要的不良反应有胃肠道反应、疲乏、呼吸困难、流感样症状及肝肾功能损害等。本研究中患者在静滴过程中出现轻度恶心乏力症状,未发现严重的肝肾功能损害,均能耐受治疗。Kamba等[9]一项关于227例初诊初治的前列腺癌骨转移患者的Ⅲ期临床随机对照试验研究表明,唑来膦酸治疗可以显著延长骨骼并发症发生的时间,但是对总生存期无显著影响。本研究中B组患者单独采用唑来膦酸治疗,取得了良好的疗效,与以往的研究结果相似[5, 18]

      89Sr是第一个用于治疗骨转移的体内放射性核素,它是利用核素衰变产生的射线对骨转移病灶进行内照射治疗,经静脉注射进入体内的89Sr主要浓聚在转移病灶的成骨细胞或破骨细胞反应区,抑制、杀灭癌细胞,使病灶缩小甚至消失从而达到缓解疼痛的目的[18]。据报道,前列腺癌属亲骨性肿瘤,成骨性转移多见,单纯成骨性转移所占比例为61.1%,混合性转移为30.5%,单纯溶骨性转移为8.4%[1]。这就解释了89Sr在治疗前列腺癌骨转移方面的有效率只有70%左右的原因。

      本研究中将74例前列腺癌骨转移患者随机分成3组,治疗后唑来膦酸联合89Sr治疗组总的骨痛缓解率为88.0%,单纯唑来膦酸组和89Sr组分别为72.0%和79.2%,联合治疗组与单纯用药组比较差异有统计学意义。治疗后行骨显像检查,唑来膦酸联合89Sr治疗组、单纯唑来膦酸治疗组和单纯89Sr治疗组的转移病灶好转率分别为88.0%、44.0%和75.0%,联合治疗组与单纯用药组比较差异有统计学意义。在治疗过程中联合治疗组出现白细胞和血小板计数减少,但是随着时间的延长均能自行恢复正常,没有患者出现肝肾功能异常。本研究结果显示,唑来膦酸联合89Sr治疗组治疗后疼痛缓解率、转移病灶好转率均优于单纯给药组,说明唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效优于二者单独用药,联合治疗是一种安全、有效的治疗方法。

参考文献 (18)

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