氨基酸类正电子显像在胶质瘤中的研究进展

程林 程竞仪

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氨基酸类正电子显像在胶质瘤中的研究进展

    通讯作者: 程竞仪, jingyi.cheng@sphic.org.cn

Research progress on glioma imaging using amino acid PET

    Corresponding author: Jingyi Cheng, jingyi.cheng@sphic.org.cn
  • 摘要: 胶质瘤是神经系统中较常见的疾病之一,严重危害人类健康,其预后取决于分期、手术切除情况、组织学分类、病理分级等。氨基酸类正电子显像剂如11C-蛋氨酸(11C-MET)、18F-酪氨酸(18F-FET)等在胶质瘤PET显像中有较为广泛的应用。11C-MET和18F-FET作为氨基酸类显像剂既可以反映人体内的氨基酸转运、代谢和蛋白质合成,又可以对胶质瘤进行早期诊断、分级、鉴别坏死与复发、放疗靶区的勾画及判断预后等,对其临床诊疗有较大的价值。笔者就两种氨基酸类显像剂在胶质瘤中的应用现状进行综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-01-12
  • 刊出日期:  2017-07-25

氨基酸类正电子显像在胶质瘤中的研究进展

    通讯作者: 程竞仪, jingyi.cheng@sphic.org.cn
  • 1. 201321, 上海市质子重离子医院核医学科
  • 2. 200032, 上海, 复旦大学附属肿瘤医院核医学科

摘要: 胶质瘤是神经系统中较常见的疾病之一,严重危害人类健康,其预后取决于分期、手术切除情况、组织学分类、病理分级等。氨基酸类正电子显像剂如11C-蛋氨酸(11C-MET)、18F-酪氨酸(18F-FET)等在胶质瘤PET显像中有较为广泛的应用。11C-MET和18F-FET作为氨基酸类显像剂既可以反映人体内的氨基酸转运、代谢和蛋白质合成,又可以对胶质瘤进行早期诊断、分级、鉴别坏死与复发、放疗靶区的勾画及判断预后等,对其临床诊疗有较大的价值。笔者就两种氨基酸类显像剂在胶质瘤中的应用现状进行综述。

English Abstract

  • 胶质瘤是颅脑中枢神经系统较常见的原发性肿瘤,约占脑肿瘤的40%~45%,依据细胞分化程度分为星形细胞瘤、少突细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤等[1]。胶质瘤危害很大,预后取决于患者年龄、分期、手术切除情况、组织学分类、病理分级等[2]。MRI是目前胶质瘤中应用最为广泛的影像学手段,有较高的软组织分辨率,在早期诊断、放疗规划、病例随访、预后评估等方面均起到很大的作用[3]。MRI增强通常是高级别肿瘤的征象,但是许多手术或放疗后的患者,由于血脑屏障破坏,可以出现非特异性的强化[4],另外抗血管生成治疗也会影响MRI的判断[5],这些因素都会干扰MRI诊断的准确性。

    近年来随着PET广泛应用于多种肿瘤,其诊断、分期以及预后预测方面的价值逐渐受到临床的肯定。18F-FDG是目前临床上应用最广的PET/CT正电子显像剂,其在胶质瘤中的聚集可反映肿瘤细胞的侵袭性,但是18F-FDG在炎性细胞中的代谢程度也较高,正常的脑灰质中亦有极高的本底,不利于区分肿块及周围的正常脑组织,限制了其应用。因此近年来以11C-蛋氨酸(11C-L-methionine,11C-MET)和18F-酪氨酸(O-2-[18F]fluoroethyl)-L-thro-sine,18F-FET)为主的氨基酸类显像剂在胶质瘤显像中得到了较好的发展和应用。本文主要就两种氨基酸类显像剂在胶质瘤中的应用现状进行综述。

    • 现在的研究认为,正常人大脑内的神经元多为分化终末细胞,没有明显的蛋白质合成代谢,因此正常脑组织对氨基酸需求量少,呈低摄取;而在脑肿瘤组织中,肿瘤细胞生长迅速,蛋白质合成加速,氨基酸需求增加,呈高摄取,这是氨基酸正电子显像的理论基础[6]。在脑肿瘤显像中,氨基酸类显像剂与18F-FDG相比的优势是本底摄取较低、肿瘤细胞摄取较高,可以更好地发现肿瘤、显示边界等。

      氨基酸类正电子显像主要依靠L转运体的穿膜转运体(包括L转运体1、L转运体2、L转运体3和L转运体4),其中L转运体1广泛表达于人肿瘤细胞中,对氨基酸转运、肿瘤细胞存活和生长起关键作用;L转运体2主要负责转运小的中性氨基酸;L转运体3和L转运体4选择性地转运苯丙氨酸。这类转运体主要由浓度梯度驱使,因此受细胞内氨基酸代谢的影响[7]。另外还有一些例如谷氨酰胺、阳离子氨基酸转运体等在氨基酸正电子显像中也得到研究[7]

    • 脑胶质瘤的分级不同,其临床表现、治疗方法及预后也不相同。低级别胶质瘤(WHO Ⅰ和Ⅱ级)治疗以手术为主,要求尽量切除病灶,术后辅以放疗,预后较好;而高级别胶质瘤(WHO Ⅲ和Ⅳ级)呈浸润生长,累及范围广泛,有时不能切除全部病灶,只要求切除部分瘤灶,术后再进行放疗控制残余肿瘤组织,预后不良[8]。因此,对脑胶质瘤做出准确的分级诊断对指导治疗和判断预后十分重要。很多研究显示,无论低级别胶质瘤或者高级别胶质瘤,氨基酸类正电子显像诊断的价值均较高[9-13]。Santoni等[11]回顾性分析11C-MET PET联合MRI或CT诊断脑胶质瘤的准确率,结果显示采用MRI和CT联合诊断的准确率为67.92%,而进一步联合11C-MET PET诊断的准确率提高至96.22%。该研究提示,作为功能显像的11C-MET PET是脑胶质瘤解剖显像的有利补充。单独使用11C-MET PET显像也有很高的临床应用价值,Yamane等[12]回顾性分析20例脑胶质瘤患者的11C-MET PET显像,结果显示灵敏度、特异度和准确率分别为83.3%,75%和81.3%。依据11C-MET PET显像结果,该20例患者中有5例由观察转为治疗。18F-FET由于具有较长的半衰期受到了临床的关注。Grosu等[13]对42例脑肿瘤患者(包括胶质瘤和脑转移瘤)同日进行11C-MET PET和18F-FET PET显像,结果发现,无论在脑皮质还是病灶区,两种显像剂的摄取具有相关性(r值分别为0.78和0.84),T/NT值差异无统计学意义(2.36±1.01和2.33±0.77),其中17例患者的胶质瘤GTV的勾画无明显差异,11C-MET PET和18F-FET PET显像区分肿瘤及放疗后改变的灵敏度和特异度均为91%和100%,提示两种氨基酸类显像剂能提供类似的诊断及治疗相关信息。最近的一篇文献总结了13项18F-FET PET研究,研究中有超过462例原发性脑肿瘤患者进行18F-FET PET显像,汇总结果发现:18F-FET PET灵敏度为75%~100%,特异度为38%~100%,曲线下面积为0.84,同时当T/NT值为1.6~2.1时可以作为一个阈值,区别肿瘤及非肿瘤组织[14]。该研究提示,单独使用18F-FET PET显像也有很高的临床应用价值。

      既往脑胶质瘤主要依据MRI图像中病灶是否增强来界定高级别和低级别[15],但有14%~45%的Ⅲ级胶质瘤MRI并不增强,而部分增强病灶的术后病理为Ⅰ或Ⅱ级[16]11C-MET或18F-FET均能提供一定的胶质瘤分级信息。Galldiks等[17]回顾性分析12例MRI无增强或增强小于1 cm3而后证实为胶质瘤Ⅲ级的患者,所有患者11C-MET PET显像病灶体积均显著大于MRI增强病灶[(20.8±18.8)cm3 vs.(0.29±0.25)cm3P < 0.001],分析结果可能是11C-MET PET显像提供了更多有肿瘤活性的区域,而这些区域不能被MRI增强或T2序列显示,提示PET和MRI的结合可以提供更准确的肿瘤体积以及分级信息。另有较多的文献针对18F-FET对胶质瘤的分级进行了阐述,如动态显像中时间-活度曲线区分低级别及高级别胶质瘤等[18-20]。最近Albert等[21]对314例脑胶质瘤(包括131例低级别和183例高级别)患者行18F-FET PET显像进行了研究,结果发现早期显像(即注射后5~15 min,常规显像为注射后20~40 min)T/NT的最大值与组织学分级相关:高级别胶质瘤中,早期与常规显像的T/NT最大值分别为3.9 vs. 3.3(P < 0.001),而低级别的T/NT最大值分别为2.2 vs. 2.1(P < 0.05),早期显像的T/NT最大值诊断高级别胶质瘤的灵敏度为77%,常规显像为70%(P < 0.001),分析发现其结果与高级别胶质瘤在早期即高摄取18F-FET有关,研究提示如果动态18F-FET PET显像不能实施时,早期静态显像中的T/NT最大值可以作为胶质瘤分级的一个选择。

    • 由于放疗或者其他手段治疗胶质瘤后导致血脑屏障损伤,使得增强CT或者MRI在鉴别放疗后损伤或复发上存在较大难度。氨基酸类显像剂在代谢水平进行显像,可以提供更准确的信息。Zhao等[22]研究发现,采用11C-MET动态模式采集可以鉴别胶质瘤病灶和肉芽肿性病变:炎性病灶对11C-MET的摄取在最初分布后呈一个指数级的下降,而胶质瘤病灶则逐渐上升,具体表现形式为SUVmax的峰谷比(2 min的SUVmax与15 min的SUVmax比值),肉芽肿病变为1.1,肿瘤病灶为1.03,两者差异具有统计学意义(P < 0.001)。Jena等[23]对26例胶质瘤患者进行18F-FET PET/MRI显像,结果发现,复发病灶的T/NT最大值和平均值均显著大于坏死病灶(T/NT最大值分别为4.12±1.69 vs. 2.02±0.97,P < 0.05;T/NT平均值分别为2.78±1.29 vs. 1.27±0.69,P < 0.05);当MRI波谱分析胆碱肌酸比值≥1.42且最大T/NT≥2.11时,灵敏度为100%,特异度为71.4%;当MRI波谱分析胆碱肌酸比值≥1.42且平均T/NT≥1.44时,灵敏度为88.07%,特异度为85.7%。该研究认为,尽管数据样本量较小,但18F-FET PET/MRI在鉴别胶质瘤复发及坏死上仍有重要意义。

    • CT及MRI在界定脑肿瘤范围中均存在一定的局限性,可能高估或低估肿瘤实际范围。Momose等[24]回顾性分析该中心88例拟行二次伽马刀放疗的脑肿瘤患者,其中MRI组勾画靶区范围为T1加权增强的区域,11C-MET PET/MRI组勾画范围为11C-MET摄取T/NT值大于1.4的区域,研究结果显示,11C-MET PET/MRI组勾画的平均靶区体积小于MRI组(分别为6.87 cm3 vs. 10.90 cm3P =0.0497)。该研究随访了两组的中位生存期,11C-MET PET/MRI组的中位生存期长达18.1个月,显著高于MRI组的8.6个月(P =0.01),研究结果分析发现可能与放疗体积小导致边界剂量高,从而降低复发率有关。Schinkelshoek等[25]研究发现,由于进行了脑肿瘤11C-MET PET显像,31例患者中有20例在MRI基础上进行了靶区修改,所有修改后的病灶体积都明显缩小[11C-MET PET组(18.3±20.0)cm3 vs. MRI组(65.9±50.6)cm3P < 0.001];放疗过程中,综合了11C-MET PET和MRI的显像结果发现,11C-MET MRI组总生存率和无病生存率均较单纯MRI组高,分别为10.4个月和3.6个月,8.5个月和3.0个月(均P值 < 0.05)。该研究结果提示,11C-MET PET可以提供更多代谢水平的信息,使得11C-MET PET联合MRI不仅提高了治疗的准确性,而且改善了预后。Rieken等[26]回顾性分析41例脑胶质瘤患者的18F-FET显像,结果显示,基于MRI和18F-FET PET/CT勾画的GTV、计划靶区体积(plan target volume,PTV)差异无统计学意义[GTV分别为(18.59±19.03)mL vs.(22.19±26.88)mL,P =0.21;PTV分别为(36.48±34.32)mL vs.(61.96±50.94)mL,P =0.12)]。也有文献得出不同的结论,Niyazi等[27]研究发现,按照18F-FET摄取勾画的靶区较MRI大30%;Piroth等[28]则研究发现,基于18F-FET摄取勾画的靶区为MRI增强区域的两倍(样本量22)。以上研究结果认为,18F-FET的勾画范围在T/NT值大于1.5或1.6时,18F-FET显像可以从代谢层面发现更多的微浸润,显示更大的靶区体积,也有可能与实验样本量相关,其结果有待进一步研究。

    • 影响原发性脑胶质瘤预后的因素多为肿瘤分级、年龄、评分、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子甲基化、增殖指数(如Ki67)等。有研究表明,氨基酸类正电子显像也可以对胶质瘤起到预后评价作用[29-32]。Takano等[30]回顾性分析20例WHO Ⅱ级胶质瘤患者的11C-MET PET显像,所有患者均未接受过手术以及放化疗,结果发现T/NT值以2.0为分界可以预测患者的无进展生存期(progression free survⅣal,PFS),当T/NT值 < 2.0时,中位PFS为(64.2±7.2)个月;而T/NT值≥2.0时,中位PFS仅为(18.6±6.9)个月,两者差异具有统计学意义(P =0.004)。Gempt等[31]回顾性分析152例胶质瘤患者18F-FET PET显像资料(39例WHO Ⅱ级,26例WHO Ⅲ级,87例WHO Ⅳ级),结果发现,当T/NT值≤1.6,无患者死亡;当1.6 < T/NT值≤3,中位生存期25.6个月(95% CI: 16.5%);当T/N值 > 3,中位生存期仅为14.0个月(95% CI: 11.7~16.2%)。Jansen等[32]则对18F-FET动态显像进行回顾性分析发现,最小达峰时间(time to peak,TTP) > 12.5 min患者的总生存期较≤12.5 min患者显著延长(31.8 vs. 15.6个月,P =0.001),同时WHO Ⅲ级患者最小TTP < 12.5 min与WHO Ⅳ患者预后差异无统计学意义(PFS: 9.3 vs. 10.3个月,P =0.92;总生存期: 21.4 vs. 14.2个月,P =0.30)。该研究结果认为,胶质瘤18F-FET动态显像中最小TTP可以作为一个有价值的非侵入性预后因子,并且可以识别高侵袭性的WHO Ⅲ级胶质瘤,给治疗提供更多的信息。

    • 其他氨基酸类显像剂如11C-色氨酸、18F-多巴,也是通过L穿膜转运体进行代谢。研究发现,11C-色氨酸曾主要用于神经影像的研究,而用于胶质瘤时,它可以区分MRI不能鉴别的低级别的星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤[33],但同样11C-色氨酸的半衰期仅20 min,并且目前仅有单中心在研究[34]18F-多巴可以反映多巴胺的合成代谢,用于基底神经节显像。近年来的研究发现,18F-多巴在诊断低级别胶质瘤中显著优于18F-FDG[35-36],但是目前多数研究仅依赖SUV值[37],并且18F-多巴在基底神经节较高的生理摄取对部分肿瘤显像存在一定的干扰[38]

    • 近年氨基酸类正电子显像在胶质瘤中得到了较好的发展,尤其是18F-FET因为其较长的半衰期、理想的生物分布,得到了越来越多的应用。并且随着PET/MRI的进一步普及以及MRI的一些特殊序列如弥散张量成像、波普成像等的有序开展,正电子PET与MRI的多模态分子融合显像将会给诊断提供更多有价值的信息[39-40]

参考文献 (40)

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