乏氧诱导因子在疾病中作用机制的研究进展

孟媛媛 杨福军 徐文清

引用本文:
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乏氧诱导因子在疾病中作用机制的研究进展

    通讯作者: 徐文清, xuwenqing@irm-cams.ac.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 81273005

    中国医学科学院放射医学研究所发展基金 SF1528

    天津市应用基础与前沿技术研究重点项目 14JCZDJC36400

Review of retinal receptors and molecular imaging

    Corresponding author: Wenqing Xu, xuwenqing@irm-cams.ac.cn
  • 摘要: 乏氧诱导因子(HIF)是维持体内代谢平衡的一个重要因子,目前对其研究已成为热点。以往的研究证实,HIF与众多疾病都有着密切的关系,如炎症、肿瘤以及辐射损伤。笔者简述国内外有关HIF的研究成果,为HIF作为治疗靶点的深入研究提供新思路。
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-07-13
  • 刊出日期:  2017-09-01

乏氧诱导因子在疾病中作用机制的研究进展

    通讯作者: 徐文清, xuwenqing@irm-cams.ac.cn
  • 300192 天津, 中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所, 天津市放射医学与分子核医学重点实验室
基金项目:  国家自然科学基金 81273005中国医学科学院放射医学研究所发展基金 SF1528天津市应用基础与前沿技术研究重点项目 14JCZDJC36400

摘要: 乏氧诱导因子(HIF)是维持体内代谢平衡的一个重要因子,目前对其研究已成为热点。以往的研究证实,HIF与众多疾病都有着密切的关系,如炎症、肿瘤以及辐射损伤。笔者简述国内外有关HIF的研究成果,为HIF作为治疗靶点的深入研究提供新思路。

English Abstract

    • HIF是维持体内代谢平衡的重要因子,目前对其的研究已成为热点。HIF在体内的分布极为广泛,现已成为多种疾病研究和治疗的靶点。在肾贫血疾病的治疗中,已有HIF靶点药物进入临床研究[1-2]。除此之外,在多种炎性疾病中,例如炎症性肠炎(inflammatory bowel disease,IBD)、急性肾炎、急性肺炎、伤口愈合、器官移植等方面HIF都表现出重要作用[3-5]。在肿瘤研究中,HIF与肿瘤的迁移活动关系密切,影响肿瘤的治疗和预后[6]。在辐射损伤防护中,HIF作为新的治疗靶点,也已吸引众多研究人员的注意。

      HIF在维持体内代谢平衡中发挥重要的作用。目前,HIF主要是肾贫血疾病的治疗靶点,但HIF在其他疾病中的作用也逐渐受到重视。有研究发现,HIF有3种亚型:HIF-1、HIF-2和HIF-3。短期乏氧情况下,HIF-1蛋白亚型的表达量增加;长期乏氧情况下,HIF-2蛋白亚型表达量增加明显[7]。3种亚型都由两个亚基构成,HIF-α亚基和HIF-β亚基。HIF-α亚基是敏感型亚基,在细胞内的表达受到氧浓度的控制;HIF-β亚基为结构型亚基,在细胞内的表达与氧浓度无关。在常氧条件下,HIF蛋白会被脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)和乏氧诱导因子抑制剂羟基化,进而通过泛素化作用被降解,但在乏氧条件下,HIF蛋白保持稳定,HIF-α亚基和HIF-β亚基就会结合形成二聚体,进入细胞后激活下游基因表达,从而调控人体很多表型[8]。HIF可激活的下游靶基因有上百种,包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子[9]、促凋亡基因BNip3[10]等。

    • 组织炎症主要是由代谢失调后组织乏氧引起的[11]。而这些乏氧情况主要与HIF蛋白的表达能力有关[12]。组织乏氧会降低组织对外来物质的屏蔽作用,造成水肿并增加炎性细胞因子的水平[13],加剧炎症带来的损伤。因此,提高HIF蛋白的稳定性,改善组织乏氧状态对治疗炎性反应尤为重要。

      在大部分炎性反应中,HIF蛋白的稳定都有助于炎性症状的改善。例如,在心肌缺血再灌注损伤中,冠状动脉血栓引起的冠状动脉堵塞会造成机体代谢失衡、血流迅速恢复,引起血液循环过快以及组织再氧化,导致组织损伤和炎性反应的发生。在此状态下,HIF通过与生物钟基因蛋白2结合,作用在糖酵解途径,增强乏氧条件下糖酵解能力,提高ATP的产生量,起到保护心肌免受再灌注损伤的作用[14]。另有研究表明,在HIF基因敲除的小鼠中,通过提高血浆IL-10的表达治疗心肌梗死达到的治疗效果远远差于正常小鼠[15],这也进一步说明了HIF蛋白在心肌损伤中的调控作用。

      在IBD中,HIF-1蛋白和HIF-2蛋白表达的作用相反。IBD是一种慢性黏膜炎,也是一种非常常见的炎性疾病,其主要发病原因是免疫应答功能失调[16]。实验证明,IBD是由于黏膜免疫系统失调和自身免疫功能损伤造成的[17]。炎症会引起中性粒细胞浸润,促使还原型辅酶Ⅱ氧化酶消耗活性氧,使炎症部位处于乏氧状态,刺激HIF依赖的转录应答[18]

      研究显示,希佩尔-林道蛋白基因敲除和PHD1基因缺失的小鼠肠炎的发生率明显降低[3],从而证明HIF蛋白对肠炎损伤治疗具有重要作用。在机制研究中,调节性T淋巴细胞中HIF的表达量增加,肠炎症的发生率明显降低[12]。另有研究显示,在化学诱导和细菌诱导的结肠炎中,上皮细胞中的HIF-2蛋白表达具有明显的促炎作用[19]。另Shah等[20]还发现,在葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎中,HIF-1蛋白亚型表现出在其他炎症部位相反的作用。虽然HIF-1和HIF-2亚型的相反作用给我们的研究带来了很大的阻碍,但是HIF作为肠炎的治疗靶点的研究依然备受瞩目。

      除了肠炎,急性肺炎和急性肾炎也是较为常见的炎症性疾病。肺水肿和急性肺炎是急性肺损伤的主要症状。研究中科研人员将细菌感染引起急性肺损伤的小鼠分别暴露在全氧(100%)和21%氧气的环境中,前者的死亡率明显高于后者,因而推断乏氧状态对肺损伤具有一定的治疗效果[21]。另有研究显示,可以通过抑制琥珀酸脱氢酶来稳定HIF,通过提高肺泡上皮细胞内糖酵解的途径,增强三羧酸循环来达到改善肺损伤的目的[22]。虽然这个机制还没有被进一步的证实,但是研究人员已经观察到在急性肺损伤发生的同时,肺泡上皮细胞内的三羧酸循环明显增加,在敲除HIF基因的细胞中,三羧酸循环会明显被抑制。

      急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是发病率和病死率都很高的疾病,其表现为肾功能的急速下降以及肾小球过滤效率降低。AKI通常是由流经肾脏的血流受阻引起。现阶段对AKI治疗药物的研究并没有太好的结果,但有研究显示,提高HIF稳定性,促进HIF下游基因的表达对AKI具有一定的治疗作用[23]。有研究表明,无论是输卵管堵塞还是贫血引起的急性肾损伤,内皮细胞HIF-2蛋白亚型的低表达都会引起明显的肾炎和肾纤维化,从而证实,稳定内皮细胞的HIF蛋白,提高其表达量,对AKI具有很好的治疗作用[24]

      HIF蛋白除了在一些常见的炎性疾病中起重要作用外,在伤口愈合和器官移植方面也起一定的调控作用。伤口处血管损伤、组织代谢改变以及组织需氧量的增加都会消耗很多的氧气,使伤口处处于乏氧状态,而HIF蛋白的表达具有促进黏膜因子屏障保护作用,促进上皮组织再形成,起到改善伤口乏氧状态的作用。研究显示,HIF-2蛋白亚型的稳定可以促进肌酸激酶的表达产生高能量磷酸从而促进肠上皮细胞的恢复[25]

      缺血再灌注损伤是器官移植难以成功的首要原因。边缘性移植最容易引起缺血再灌注损伤。研究表明,PHD基因敲除小鼠体内的HIF蛋白表达量明显增加,肝缺血再灌注损伤明显降低[26]。另有研究发现,HIF-1α对胰岛β细胞移植后的功能发挥和储存都具有很重要的作用,因此HIF通路对2型糖尿病的治疗具有重要意义[27]

    • 肿瘤多处于乏氧状态,HIF蛋白的高表达不仅会促进肿瘤细胞血管的生成、肿瘤的转移,也会影响肿瘤患者的预后。HIF蛋白对肿瘤的发生、进展、入侵、炎性细胞的聚集和转移等诸多方面有着重要影响。在多数情况中[28-29],HIF-1亚型和HIF-2亚型在不同肿瘤中表达作用不同,例如,HIF-1蛋白亚型的表达抑制肾肿瘤生长,HIF-2蛋白亚型的表达抑制肺部肿瘤生长。

    • 多数研究人员都认同HIF-1和HIF-2蛋白表达对肿瘤的生长和转移起促进作用,它们通过调节共有基因和各自的特异性基因达到目的。如上所述,HIF-1和HIF-2在不同肿瘤中的作用有所不同,例如,在小鼠乳腺肿瘤病毒诱发的肿瘤中,HIF-1α基因缺失导致其原发性肿瘤的初始生长,但会降低肺部肿瘤转移率[28-29]。在巨噬细胞中,HIF-1蛋白表达量的减少会带动一氧化氮合酶表达量的降低,减少一氧化氮产生,抑制小鼠肿瘤生成[30]。HIF-2在巨噬细胞中主要通过结合精氨酸酶,减少一氧化氮底物的生成,达到减少一氧化氮生成的目的[31]。在克拉斯诺小鼠模型中,HIF-1α基因缺失对肿瘤的影响微乎其微,而HIF-2α基因的缺失却明显加快了肿瘤的生长和发展,这很有可能是因为HIF-2α刺激肿瘤抑制因子分泌球蛋白3Al表达的结果。除此之外,HIF-2的高表达会刺激血管内皮生长因子的作用,促进肿瘤的生长。研究结果表明,HIF-2蛋白在同种细胞中,高表达和低表达都会促进肿瘤生长,这个问题加剧了HIF蛋白在肿瘤治疗中的困难[32-33]

    • MYC是bHLH-亮氨酸链转录因子,超过40%的人类肿瘤中发现MYC高表达的现象[34]MYC通过与原癌基因关联因子X形成二聚体来调节细胞周期的G1期和S期。除此之外,MYC会影响糖酵解酶途径,增强蛋白质的合成来促进细胞增殖和生长。简而言之,MYC在人体内起重要作用。

      在乏氧的条件下,HIF-1不但会阻碍转录因子特异性蛋白与MYC的结合,抑制MYC调控的下游基因的表达[35],还会阻碍MYC和原癌基因关联因子X二聚体的形成,阻碍与MYC表达相关的合成代谢、蛋白合成以及细胞分裂。在HIF-2蛋白高表达的细胞中,MYC的活性明显增加[36]。在乏氧细胞中,HIF-2会通过影响MYC-活化基因和MYC-抑制基因的转录来影响细胞周期,MYC表达异常明显促进了HIF-2诱导的肾细胞肿瘤的形成。研究表明,MYC的高表达不仅抑制HIF-1带来的阻碍作用,还使得MYC和HIF-1结合作用增强,促进糖酵解途径,诱导乏氧环境下细胞的持续增殖。与此相反,MYC表达量的降低会提高肿瘤对HIF-1的抑制作用的敏感性,促进肿瘤生长,如肾细胞肿瘤[37]

      除了与MYC的相互作用,HIF蛋白与p53也有密切联系。p53是人体抑癌基因,在很多刺激中,如异常增殖信号、渗透、DNA损伤和缺氧,p53都可以通过蛋白翻译后修饰来保持稳定。在p53通路中,HIF-1蛋白亚型和HIF-2蛋白亚型起到不同的作用。在实体瘤中,p53聚集在肿瘤的乏氧区域内,影响细胞凋亡[38]p53的活性和稳定性与HIF-1的物理结合有很大的关系,其中小鼠双微体2(murine double minute-2,MDM2)在这两个转录因子中间起到桥梁作用。在体外实验中,没有与p53结合的HIF蛋白就会与MDM2结合,抑制MDM2诱导的泛素化,阻碍p53出核。电离辐射导致的乏氧状态会增加HIF-1蛋白的稳定性,刺激p53的活性,诱导细胞凋亡,但是这条通路的具体机制还不是很清楚[39]

      与HIF-1的作用不同,HIF-2对p53的抑制作用并不是通过与MDM2直接结合引起的。有研究报道,HIF-2具有刺激抗氧化蛋白表达的作用,通过抗氧化蛋白的表达抑制电离辐射引起的活性氧类聚集[40],对电离辐射起到保护作用[41]。另研究也发现了一些与MDM2蛋白相关的HIF-2对p53的抑制作用,只是这项研究未得到充分证实[42]

      哺乳动物mTOR通路一直是机制研究的重要靶点,因为细胞分裂所需的蛋白质合成和代谢大多是通过丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR调节的生长因子来完成的。其中,HIF对mTOR的调节作用尤为重要。mTOR具有促进核糖体合成、mRNA转录和营养传输,抑制自噬的作用[43]。在乏氧条件下,mTOR被抑制,其中一种机制就是HIF-1诱导的DNA损伤转录因子4的高表达,促进了结节性硬化复合蛋白2的释放[44],结节性硬化复合蛋白2通过抑制雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex-1,mTORC1)的活性,减少生长因子、氨基酸、糖酵解以及氧含量水平,抑制细胞生长。在氧含量低的细胞中,HIF-2蛋白的表达使mTORC1活性增强,提高细胞的增值能力。视网膜母细胞瘤诱导的卷曲螺旋蛋白1或FIP200(分子质量为200的黏着斑激酶家族相互作用蛋白)[45]被确认为HIF-2的靶基因,RBCC1促进结节性硬化复合蛋白1的泛素化,刺激生长因子信号来增强mTORC1的表达。

    • 造血系统损伤是研究电离辐射损伤的第一步。电离辐射会造成体内白细胞急剧升高、细胞周期紊乱。已有研究表明,HIF可以通过上调促血红素生长因子来改善机体造血功能[46]。有研究发现,HIF不仅可以调节促血红素生长因子,还可以直接调控造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSC)来达到改善造血系统损伤的目的。HSC是血细胞的鼻祖,除了有超强的自我更新能力,更主要的功能是它可以分化成各种细胞,包括血细胞,如红细胞、白细胞、血小板等。在胚胎和迅速再生的骨髓中,HSC多处于增殖周期之中,这些骨髓多数为乏氧的状态,而在正常骨髓中,HSC多处于静止期(G0期),当机体需要时,其中一部分分化成熟,另一部分进行增殖,以维持HSC的数量相对稳定[47]。Forristal等[48]研究报道,注射二甲基草酰甘氨酸(DMOG,广泛PHD抑制剂)的小鼠骨髓中的HSC的增殖能力明显降低,处于静止期的HSC数量明显增加,HSC分化成血细胞的能力也明显提高,血液的自我修复能力显著改善。因此,我们可以说,HIF蛋白的稳定性可以直接影响造血系统的修复功能,而不仅仅是调节促红细胞生长因子。

    • 电离辐射引起的肠损伤在辐射剂量8~10 Gy下才会发生,正因如此,肠损伤的结果更加严重,对肠损伤的治疗更加迫切。研究表明,电离辐射严重影响肠干细胞的功能和肠上皮细胞的完整性,造成体液缺失、腹泻、电解质失衡,功能失常等一系列病理表征[49]

      从辐射防护研究起始,肠损伤修复机制的研究就一直备受关注。大多数研究人员认为,肠上皮组织细胞中细胞因子的缺失是肠损伤最终导致死亡的重要因素[50-51]。通过体内实验证实,肠上皮细胞中的HIF蛋白的表达确实影响受照小鼠的存活率。抑制PHD作用,提高HIF的稳定性,提高转录活性,能显著改善受照小鼠的辐射损伤症状,减少小鼠的腹泻,使大便明显成形,提高小鼠的生存率[52]。相关深入的研究还证实,HIF蛋白表达对促红细胞生成素的影响远远小于对血管内皮生长因子的影响,这也证实了HIF在肠辐射损伤防护中的重要作用[52]

    • 综上所述,HIF蛋白在机体内的分布极为广泛,对炎症、肿瘤以及辐射损伤都有一定调控作用,因而研究组织特异性药物是HIF靶点在疾病治疗中的难点。除此之外,HIF蛋白调控众多下游基因,在治疗中会产生明显的不良反应,研究找到特异性强、不良反应小的药物也是现在研究中的一大难题。

      在过去的20年中,虽然有关HIF蛋白作用的研究众多,但是很多具体机制依然没有得到明确的证明,这也是我们接下来研究的重点。我们通过体内和体外实验研究HIF蛋白与细胞免疫、凋亡、自噬等通路的具体联系,为炎症、肿瘤以及辐射损伤的治疗提供更重要的依据。此外,我们也应该研究HIF在其他疾病中的作用,为HIF蛋白靶点的研究提供新思路。

参考文献 (52)

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