视网膜神经受体及其分子显像研究进展

刘淼 刘兴党

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视网膜神经受体及其分子显像研究进展

    通讯作者: 刘兴党, xingdliu@yahoo.com

Review of retinal receptors and molecular imaging

    Corresponding author: Xingdang Liu, xingdliu@yahoo.com
  • 摘要: 视网膜的合成、代谢等各项生理功能主要是由视网膜内的神经递质(谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羟色胺、σ受体等)协同作用完成。近年来核医学显像仪器及显像剂的蓬勃发展促进了全身各器官系统功能的分子水平研究,视网膜受体分子显像是将核医学、眼科学、分子生物学相结合的新医学技术,是当前核医学研究领域的一个开拓性的新进展。笔者将从视网膜内的各种神经递质的生理病理变化及其在核医学分子显像领域的研究进行综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-06-28
  • 刊出日期:  2017-09-01

视网膜神经受体及其分子显像研究进展

    通讯作者: 刘兴党, xingdliu@yahoo.com
  • 200040 上海, 复旦大学附属华山医院核医学科

摘要: 视网膜的合成、代谢等各项生理功能主要是由视网膜内的神经递质(谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羟色胺、σ受体等)协同作用完成。近年来核医学显像仪器及显像剂的蓬勃发展促进了全身各器官系统功能的分子水平研究,视网膜受体分子显像是将核医学、眼科学、分子生物学相结合的新医学技术,是当前核医学研究领域的一个开拓性的新进展。笔者将从视网膜内的各种神经递质的生理病理变化及其在核医学分子显像领域的研究进行综述。

English Abstract

  • 近年来,人们不断从形态结构、生理生化、病理改变等各个方面对视网膜进行着探索,其研究方法主要有苏木精-伊红染色等形态学研究、酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫组化研究、基因研究等。随着核医学显像技术的不断发展,核医学视网膜受体显像也取得了很大进展。本文就视网膜内的各种神经递质及其核医学分子显像进行综述。

    • 视网膜是中枢神经视觉通路的外周部分,其内信号转导通过各种神经递质来传递。视网膜内的神经递质包括氨基酸类神经递质,如谷氨酸(glutamate,Glu)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)和甘氨酸等;单胺类神经递质,如多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT);以及其他类神经递质,如σ受体等。这些神经递质在协同参与视网膜的合成、代谢、转运等过程中起着至关重要的作用。

    • 在氨基酸类神经递质中,GLu主要起兴奋性作用,GABA和甘氨酸则起抑制作用。GLu主要通过激活视网膜谷氨酸受体(glutamate receptor,GluR)来产生兴奋作用,这种兴奋作用可以被Müller细胞上的GLu转运体终止[1-2]。在糖尿病视觉功能异常的早期即可有GLu水平的增加以及GluR表达异常[3-4]。在青光眼患者中也发现GLu及GLuR表达增多[5-6]。GABA与GLu作用相反,主要通过GABA受体(包括A、B、C 3种受体)介导,产生抑制性电位起作用。多项研究发现,GABA在糖尿病患者视网膜的Müller细胞中大量表达与聚集[7-8],而在青光眼患者中GABA表达下降,抑制作用减弱,导致兴奋性损伤加重[6, 9]。甘氨酸与GABA作用一致,主要通过哺乳动物视网膜中的甘氨酸能无长突细胞介导来抑制神经传递[10]

    • 研究发现,单胺类神经递质(包括DA、5-HT等)主要参与视网膜的发育以及近视的形成[11-13]。DA是中枢神经系统的重要神经递质,DA神经元及其受体也存在于中枢神经系统通路的最外周部分——视网膜中,参与视网膜视觉系统的信号传递和调控,发挥着重要的调节作用。目前有关DA的研究主要集中在DA受体(D1和D2受体)、多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)、多巴胺的代谢产物3,4-二羟基苯乙酸以及DA限速酶TH等方面。

      1963年,Malmfors[14]在兔子视网膜中发现DA的存在,开启了关于视网膜DA系统的研究。DA作为视网膜内的主要神经递质,以D1和D2两个受体亚型存在于多数物种的无长突细胞或鱼和猴子视网膜的丛间细胞中。D1受体可以激活腺苷酸环化酶,增加环磷酸腺苷;D2受体主要抑制腺苷酸环化酶,减少环磷酸腺苷,二者间呈反作用。D1受体为突触后受体,主要存在于水平细胞、双极细胞、无长突细胞、神经节细胞上,降低对光反应的放大作用,但通过增强背景光使DA释放减少,可使光反应的放大作用得到恢复。D2受体主要位于突触前膜的感光细胞和色素上皮层上,抑制多巴胺能细胞释放DA,调控自身DA的合成和释放,在局部形成反馈调节[15]。在对DA拮抗剂的研究中发现,D1、D2受体均可以影响近视的发生,其中D1受体抑制近视的发展,而D2受体促进近视的发展[16-18]。除了对D1、D2受体研究外,D4受体的研究越来越受到重视。D4受体属于D2受体类似物家族,其在脑中的水平很低,在视网膜组织中却有较高浓度,并参与眼内压的调节和信号转导[17, 19]

      以往的动物近视模型研究显示,近视眼的视网膜DA水平较正常视力降低,其中间产物3,4-二羟基苯乙酸水平也呈下降趋势,且这种下降大于DA,其恢复也快于DA。此研究结果提示,近视眼视网膜DA水平减少与3,4-二羟基苯乙酸分解加快有关[20-21],但只有随着近视的发展或到近视的晚期才能测定,也就是说DA水平的减少表示视网膜功能已经减退[22]。在近视形成过程中,其限速酶TH增多,但mRNA表达减少。TH基因敲除小鼠的DA水平大幅下降[20]

      DAT除在基底节区有广泛的分布,在中枢神经系统周边部分的视网膜也有分布,其主要位于色素上皮层。DAT是Na+-Cl-电压依赖型转运蛋白,是GABA转运蛋白家族成员之一,主要利用Na+、Cl-转运时产生的电压差来进行突触间隙DA的清除。DAT可以有效调控DA的浓度,限制DA受体的激活,终止信号传递,调节并维持DA的体内平衡,并且这种变化比DA的变化更敏感和直接。DAT还受DA反馈调节作用,DAT的清除作用会因DA的增加而增强。DAT除与DA结合外,还可与DAT的阻断剂如可卡因类药物和1-甲基-苯基吡啶离子(1-methyl-phenylpyridine,MPP+)等神经毒物相结合。在DAT的相关研究中,经常利用DAT的阻断剂来作对照研究或病因学研究。在帕金森病患者的早期诊断中,DAT的检测比DA更灵敏、更有价值。

      5-HT受体有5-HT1~5-HT7 7种亚型,其中对5-HT1受体的研究较多。5-HT主要分布于神经元及树突的突触前膜,可以收缩血管提高眼内压,参与青光眼等缺血性眼疾病的发生及近视的形成[9, 13]。在离焦性近视模型研究中发现,5-HT可以促进近视形成,近视侧视网膜、脉络膜、巩膜内的5-HT水平明显提高,在脉络膜中最高[12];但在形觉剥夺近视模型的研究中发现,5-HT代谢产物的水平降低[13, 22]

    • σ受体广泛存在于神经组织中,主要通过调节中枢神经系统的GLu[如Glu NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体]、DA、GABA等发挥作用,参与脑内葡萄糖的利用、阿片类药物的镇痛作用、改善记忆力、拮抗精神病等[23-26]。σ受体主要包括σ1受体和σ2受体[26-27]。在眼部σ受体主要存在于虹膜睫状肌和视网膜中。目前对σ1受体的研究较多,主要是通过σ1受体的拮抗剂或激动剂来研究其在体内的作用[28]。σ1受体激动剂可以促进NMDA受体的兴奋作用,σ1受体拮抗剂则可以阻滞σ1受体激动剂的促进作用。有研究显示,σ1受体激动剂对GABAA受体起负性调节作用。σ1受体配体可以直接调节胆碱能神经系统乙酰胆碱的释放,增强多巴胺能神经元的作用。如σ1受体激动剂SA4503可以选择性地促进脑皮质及海马的乙酰胆碱释放,兴奋A10区的多巴胺能神经元,改善记忆力[27]。由此提示σ1受体有可能成为潜在的由光感受器变性介导的视网膜疾病的治疗靶点。σ2受体也可促进NMDA受体的作用,并可受细胞内外Ca+水平的影响,引起细胞凋亡[29]

    • 视网膜受体显像是利用核医学分子显像对视网膜内受体进行定位定量测定,获得眼部受体的分布、数目(密度)和功能(亲和力)的一种研究方法。目前视觉组织受体显像主要包括DA类受体显像(D1、D2、D4受体显像)[11, 17]、 DAT受体显像[22]、σ1受体显像[30]和5-HT受体显像[13]等。

    • 目前,DA类受体显像主要应用于帕金森病[31]、阿尔茨海默病[32]、抑郁症[33]、药物成瘾[34-36]等脑部疾病的功能研究、药物作用及其疗效评价等,也用于视网膜中。

      席晓勍等[37]125I-甲基3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸盐测定鸡视网膜DAT的变化。Wang等[13]利用11C和18F标记的DAT配体进行PET显像,研究兔视网膜内DAT的变化情况。Zhao等[22]应用99Tcm-2β-[N,N′-双(2-巯乙基)乙撑二胺基]甲基,3β-(4-氯苯基)托烷(99Tcm-[2[[2-[[[3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3, 2, 1]-oct-2-yl]-methyl](2-mercaptoethyl)amino]ethyl]amino]ethane-thiolato(3-)-N2,N2’,S2,S2]oxo-[1R-(exo-exo)],99Tcm-TRODAT-1)小动物SPECT分析豚鼠形觉剥夺近视视网膜的DAT变化,结果表明,99Tcm-TRODAT-1可以与DAT结合,但很难与其他配体结合,并且豚鼠眼部周围组织对99Tcm-TRODAT-1的摄取很少,使得图像更加清晰,表明 99Tcm-TRODAT-1有良好的特异性。另该研究中还发现,近视一侧的视网膜中99Tcm-TRODAT-1放射性摄取量少于正常对照组[22],表明DAT确与近视发生有关,但是DAT是否是近视发生的敏感指标,是否与引起屈光度改变密切相关,仍值得深入研究。

    • 近年来,利用5-HT1A和σ受体显像对视网膜进行了很多研究。利用4-[18F]氟-N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基乙基]-N-2吡啶基-苯甲酰胺(18F-MPPF)和1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(3-苯基丙基)-哌嗪二盐酸盐(11C-1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-4-(3-phenylpropyl piperazine),11C-SA4503)进行活体动物视网膜显像发现在虹膜睫状体高摄取,这与体外虹膜睫状体有丰富的5-HT1A和σ受体表达是相符的[13]

      σ1受体显像剂11C-SA4503可以在虹膜睫状体和视网膜内大量聚集,与σ1受体特异性结合率为35%,在氟呱啶醇作用下,11C-SA4503结合率可达68%~74%,在视网膜内的摄取率较高,是脉络膜和巩膜摄取率的2倍[38-39]。因此,σ受体PET显像可以清晰地显示放射性配体11C-SA4503的放射性分布。11C-SA4503体外放射自显影显示,兔和鼠眼眶的σ受体分布类似,并且在阻滞条件下体外放射自显影也证实了σ受体的特异性结合位点[39]

      综上所述,GLu、GABA、DA、5-HT、σ受体等神经递质参与视网膜内的各项生理病理活动,并起着非常重要的作用。视网膜神经受体显像主要用于研究视网膜内DA、DAT、5-HT、σ受体等神经递质的变化。但目前有关视网膜神经受体的PET、SPECT分子显像研究至今仍然较少,其原因是眼部结构比较精细,一些受体的表达水平较脑部略低,而PET的空间分辨率较低,导致用PET分析细小的眼部组织,如视网膜、脉络膜的放射性浓聚程度产生质疑,但其仍有很大的发展潜力。将核医学分子显像与眼部疾病如近视眼的研究相结合是这两个学科的极大突破,必将为核医学以及近视的机制研究做出较大的贡献。

参考文献 (39)

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