碳离子射线诱导细胞凋亡的研究进展

刘成 程竞仪 章英剑

引用本文:
Citation:

碳离子射线诱导细胞凋亡的研究进展

    通讯作者: 程竞仪, jingyi.cheng@sphic.org.cn
  • 基金项目:

    上海浦东新区科技发展基金 PKJ2016-Y42

Progress in cell apoptosis induced by carbon ion beam

    Corresponding author: Jingyi Cheng, jingyi.cheng@sphic.org.cn ;
  • Fund Project: Science and Technology Development Fund of Shanghai Pudong New Area PKJ2016-Y42

  • 摘要: 碳离子射线治疗肿瘤是利用其剂量分布优势,将能量集中于肿瘤组织释放,同时尽量避免损伤周围正常组织。相较于常规光子射线,碳离子不仅表现出上述物理学优势,还具有优越的生物学特性。笔者概述了碳离子射线在物理、生物学方面的特点,并着重综述了其在诱导细胞凋亡方面的进展。
  • 图 1  碳离子射线物理学优势-布拉格峰

    Figure 1.  The favorable physical properties of Carbon ion beam-Bragg peak

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出版历程
  • 收稿日期:  2017-11-13
  • 刊出日期:  2018-01-25

碳离子射线诱导细胞凋亡的研究进展

    通讯作者: 程竞仪, jingyi.cheng@sphic.org.cn
  • 1. 200032 上海, 复旦大学附属肿瘤医院核医学科
  • 2. 201321, 上海市质子重离子医院核医学科
基金项目:  上海浦东新区科技发展基金 PKJ2016-Y42

摘要: 碳离子射线治疗肿瘤是利用其剂量分布优势,将能量集中于肿瘤组织释放,同时尽量避免损伤周围正常组织。相较于常规光子射线,碳离子不仅表现出上述物理学优势,还具有优越的生物学特性。笔者概述了碳离子射线在物理、生物学方面的特点,并着重综述了其在诱导细胞凋亡方面的进展。

English Abstract

  • 1946年,Robert Wilso首先提出了粒子治疗的设想[1],1954年在美国Lawrence Berkeley实验室进行了第一例肿瘤患者的粒子治疗[2]。质子和重离子射线治疗是近5年临床应用增加较快的粒子放疗技术。质子是指氢原子剥去电子后带有正电荷的粒子;重离子是指原子序数≥2的剥离或者部分剥离外围电子后的带正电荷的原子核,即比粒子4He重的离子,如12C、22Ne、45Ca等。质子重离子射线与常规光子射线相比具有更好的放射物理学和生物学特性,是目前最先进的放疗技术[3]。本文以碳离子为例,概述碳离子射线的物理和生物学特性,并着重综述其在诱导细胞凋亡方面的进展。

    • 常规光子的辐射剂量随穿透组织的深度而呈指数衰减,从皮肤表面到达肿瘤病灶之前,沿途不断释放能量,使得照射路径上的正常组织受到了一定量的电离辐射。碳离子射线在射程的浅层区域剂量相对保持恒定,形成低剂量的坪区,而在射程末端,释放剩余的巨大能量,其后能量迅速跌落,形成一个高剂量能量释放峰--布拉格峰(Bragg peak)(图 1)。碳离子射线放疗使高剂量分布区调整嵌合在肿瘤的靶区上,在三维空间上与肿瘤形状吻合,增加肿瘤组织的照射剂量,减少周围正常组织器官损伤[4-5]。在具体实施中,可以通过扩展的布拉格峰技术获得较宽以及均匀的剂量分布,使肿瘤体积区域能量提高,增加靶区辐射、降低对正常组织的损害[6]

      图  1  碳离子射线物理学优势-布拉格峰

      Figure 1.  The favorable physical properties of Carbon ion beam-Bragg peak

    • 相对生物学效应与射线的线性能量传递(linear energy transfer, LET)有关,高LET射线具有更高的相对生物学效应[7-8]。常规光子射线是稀疏的电离辐射,LET值在0.2~2.0 keV/μ之间,被称为低LET射线[9]。重离子射线是致密的电离辐射,LET值高于10.0 keV/μ,属于高LET射线。碳离子射线相较于光子射线,具有更高的相对生物学效应,使DNA双键断链且难以修复,导致肿瘤细胞死亡[3, 8]。高LET射线辐射刚结束时,布拉格峰区与其他坪区双键断裂比约2:1,3 h后测得峰区与坪区的双键断裂比约达到6:1。可见坪区照射的分子存在较强的双链断裂的修复能力,而在峰区断裂的DNA双链修复能力大幅减小或消失。细胞存活数据与双链断裂修复是一致的,即在坪区照射时细胞具有修复辐射损伤的能力,而峰区照射由于修复能力减小或消失,癌细胞辐射损伤得不到修复而致死。碳离子射线这种修复效应有利于肿瘤组织的杀灭和正常组织的保护。在常规光子射线采用分次治疗中,正常组织在每次照射之间得到一定的修复的同时肿瘤组织也得到了修复。因此碳离子射线治疗肿瘤的效果要明显强于光子射线的治疗效果。

    • 肿瘤细胞属于快增生细胞,其细胞周期的不同阶段(复制前期G1、复制期S、复制后期G2、有丝分裂期M)对低LET射线的辐射敏感性不同,S期细胞对光子射线具有辐射耐受性,G2期和M期细胞的辐射敏感性则较强[10]。碳离子射线对各个周期时相的细胞都具有相似的杀伤力,受细胞周期的影响小[11]。而且临床前研究表明,S期细胞可能对高LET射线辐射更加敏感[12],进一步支持碳离子射线可以有效治疗耐常规光子肿瘤的论点。

    • “氧效应”是指射线和生物体相互作用所起的效应,其大小可以用氧增殖比(oxygen enhancement ratio,OER)来定量,OER为在乏氧和有氧的状态下,达到同等生物效应所需要的射线照射剂量之比。OER依细胞组织类型、电离辐射类型及氧合状态不同而异,通常介于1~3之间,OER值越高,放射抗性越强。在含氧量正常的条件下,肿瘤细胞对低LET射线的敏感度是乏氧条件下的2.5~3倍,相比之下,高LET值射线,如碳离子射线的OER在细胞实验中可达到1,对乏氧细胞的杀伤效率是光子射线的3倍。Hirayama等[13]发现即使实体肿瘤包含大量乏氧细胞,高LET射线依然具有强大的生物学效应。无论乏氧或含氧量正常,相对生物学效应均随LET值的增加而增加,并且体内和体外细胞的OER值都随着LET值的增加而下降。

    • 细胞凋亡是电离辐射杀死肿瘤细胞的关键机制。它受细胞促凋亡因子(如BaxBakBokBcl-Xs等基因的产物)和抗凋亡因子(如Bcl-2、Bcl-XLBcl-wBfl-1等基因的产物)双重调节,其中BaxBcl-2是主要的促凋亡因子和抗凋亡因子[14-16]。抗凋亡因子Bcl-2最初被鉴定为滤泡型B细胞淋巴瘤中的致癌因子,约35%~50%的癌症患者肿瘤细胞Bcl-2过表达,导致肿瘤细胞对光子放疗具有强烈的耐受性[17]。Hamada等[18]分别用碳离子以及光子射线照射人宫颈癌细胞系Hela细胞以及Neo细胞(前者为Bcl-2过表达细胞[19])来验证碳离子克服Bcl-2的过表达引起的光子耐受,实验数据表明,Hela细胞的凋亡指数在所有时间和剂量点均明显低于Neo细胞(P < 0.01);未受到照射的Neo细胞凋亡指数是Hela细胞的2.3倍,在2 Gy的同等剂量下,γ射线照射的Hela和Neo细胞的凋亡指数分别是未受到照射细胞的3.2倍和7.5倍,碳离子射线照射组分别是11.5倍和20.8倍(P < 0.005),因此,碳离子射线诱导的细胞凋亡在Hela和Neo细胞中分别是γ射线的3.6倍和2.8倍;γ射线与未受到照射组相比,G2/M期细胞数基本相同,差异无统计学意义;碳离子射线在照射24 h后具有更显著的G2/M期细胞阻滞,尤其是Bcl-2过表达的Hela细胞;γ射线照射96 h后Hela和Neo细胞的G2/M期细胞均降低至对照水平,但暴露于碳离子射线的Hela细胞仍具有较高的G2/M期细胞;表明Bcl-2过表达的细胞在碳离子射线照射下具有更显著的G2/M期细胞阻滞。同样,Xue等[20]和Di等[21]的体外研究也表明相较于光子射线,碳离子射线可以诱导更多的肿瘤细胞阻滞于G2/M期,引起显著的细胞凋亡,提高抗肿瘤效果。

      BaxBcl-2又受到抑癌基因p53的调控,p53基因通过提高Bax的表达和抑制Bcl-2的表达来影响Bax/Bcl-2的比例,诱导细胞凋亡[22-24]。同光子的放疗敏感性具有p53依赖性不同[25-27],碳离子射线在诱导细胞凋亡方面并不依赖p53的状态[27-31]。Yamakawa等[32]用碳离子射线照射突变型p53的人牙龈癌细胞Ca9-22细胞,发现碳离子照射后的细胞出现高灵敏度以及高频率的凋亡诱导结果可能是由碳离子射线通过直接激活细胞凋亡Caspase-9通路引起的。类似的报道见Tomiyama等[33],他们在碳离子射线照射的胶质母细胞瘤细胞的Caspase级联反应中发现有Caspase-8的活化。因此,碳离子射线可能是通过直接激活Caspase-9通路以及Caspase-8通路来诱导细胞凋亡。

    • Xu等[34]用不同剂量的12C6+照射人p53缺陷型非小细胞肺癌细胞H1299,发现照射后48 h内Caspase-3活性随辐射剂量的增加不断增加(P < 0.05)。同时Xu等[34]分别用RT-PCR、western bolt等方法检测12C6+处理细胞内Caspase-3 mRNA以及Caspase-3蛋白的表达,结果表达均随碳离子射线辐射剂量的增加而显著增加,表明Caspase-3可能在碳离子射线诱导p53缺陷型肿瘤细胞的凋亡反应中发挥着重要作用。

      PARP-1是DNA修复的关键参与者,其抑制剂是常规光子放疗的增敏剂[35]。Ghorai等[36]用碳离子射线分别照射HisⅠ细胞(敲除PRAP-1的人宫颈癌Hela细胞)以及H-vector细胞(未敲除PRAP-1的Hela细胞),结果显示对于HisⅠ细胞,碳离子射线诱导的凋亡是通过激活Caspase-8以及Caspase-9两种途径最终激活Caspase-3,引起Caspase依赖性的细胞凋亡以及提高p53基因的表达而实现的。而在H-vector细胞中,碳离子射线引起的凋亡则是以Caspase依赖性以及非Caspase依赖性的细胞凋亡(细胞凋亡诱导因子介导的凋亡)共同作用。碳离子射线照射后的HisⅠ细胞比H-vector细胞在整体上具有更显著的细胞凋亡。未受到照射的HisⅠ细胞中线粒体膜电位下降约37%,其Caspase-9和Caspase-3的活性约高于H-vector细胞的66%,线粒体膜电位的下降可以通过激活线粒体凋亡通路启动凋亡信号,随后激活Caspase-9以及Caspase-3。因此作者得出结论:在未受到辐射的细胞中,PARP-1表达的减少激活了细胞凋亡的内在和外在途径。碳离子射线照射HisⅠ细胞又进一步加强了细胞凋亡的内在和外在途径以及提高p53基因的表达,从而在敲除PRAP-1的HisⅠ细胞中观察到更显著的细胞凋亡。

    • 碳离子射线具有优越的物理学剂量分布和良好的生物学特性,能够突破常规光子放疗的“瓶颈”,治疗那些光子放疗耐受的肿瘤,且对周围正常组织的损害很小。随着碳离子技术应用的增加,寻找最佳时间-剂量分割的相关研究也越来也多。鉴于碳离子治疗费用昂贵,对碳离子治疗的疗效进行早期评估是必要的。光子或碳离子放疗均可诱导肿瘤细胞凋亡,而碳离子相较于常规光子,可以克服细胞周期、相关凋亡基因以及凋亡通路的影响诱导更加显著的细胞凋亡,提高抗肿瘤效果。因此研究碳离子治疗后早期细胞凋亡的发生情况进行疗效预测,无疑会为临床治疗决策提供有价值的参考信息。

参考文献 (36)

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