新型特异性靶向前哨淋巴结示踪剂的研究进展

张晶洁 张万春 李晓敏 马乐

引用本文:
Citation:

新型特异性靶向前哨淋巴结示踪剂的研究进展

    通讯作者: 张万春, zhang_wanchun@126.com
  • 基金项目:

    山西省自然科学基金 2015011089

Research progress in the new specific receptor-targeted sentinel lymph node agents

    Corresponding author: Wanchun Zhang, zhang_wanchun@126.com ;
  • Fund Project: Natural Science Foundation of Shanxi 2015011089

  • 摘要: 前哨淋巴结活检术(SLNB)广泛应用于乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤,其使用的示踪剂主要有放射性核素示踪剂和活性蓝染料,包括近年应用较多的荧光示踪剂,均为非特异性示踪剂,且存在次级淋巴结显影的问题。以B细胞表面的CD20抗原和巨噬细胞表面的甘露糖受体CD206为靶点的新型特异性靶向前哨淋巴结(SLN)示踪剂,通过放射性核素、荧光或两者共同对其进行标记,与常规示踪剂相比,其具有注射部位快速清除、SLN可快速、高摄取以及较少的远端淋巴结显影等特点,满足理想示踪剂的特性。此外,受体靶向荧光放射性药物可以实现术前放射性核素显像与术中荧光成像,研究应用于前列腺癌、结肠癌等肿瘤的SLN活检。笔者主要对新型特异性靶向SLN示踪剂的研究进展进行综述。
  • [1] Lucci A, Mccall LM, Beitsch PD, et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(24):3657-3663.DOI:10.1200/JCO.2006.07.4062.
    [2] Bluemel C, Herrmann K, Giammarile FA, et al. EANM practice guidelines for lymphoscintigraphy and sentinel lymph node biopsy in melanoma[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015, 42(11):1750-1766. DOI:10.1007/s00259-015-3135-1.
    [3] Wallace AM, Hoh CK, Vera DR, et al. Lymphoseek:a molecular radiopharmaceutical for sentinel node detection[J]. Ann Surg Oncol, 2003, 10(5):531-538. DOI:10.1245/ASO.2003.07.012.
    [4] Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, et al.The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy[J]. Curr Dir Autoimmun, 2005, 8:140-174. DOI:10.1159/000082102.
    [5] 王雪鹃, 杨志, 林保和, 等.前哨淋巴结显像剂99Tcm-IT-Rituximab的制备及其定位性能[J].中华核医学与分子影像杂志, 2006, 26(4):226-230. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2006.04.010.
    Wang XJ, Yang Z, Lin BH, et al. The preparation and localization study of a novel sentinel lymphoscintigraphy agent 99Tcm-IT-Rituximab[J]. Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2006, 26(4):226-230. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2006.04.010.
    [6] Stopar TG, Mlinaric-Rascan I, Fettich J, et al. Tc-99m-rituximab radiolabelled by photo-activation:a new non-Hodgkin's lymphoma imaging agent[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2006, 33(1):53-59. DOI:10.1007/s00259-005-1838-4.
    [7] Malviya G, Anzola KL, Podestà E, et al. 99mTc-labeled rituximab for Imaging B lymphocyte infiltration in inflammatory autoimmune disease patients[J].Mol Imaging Biol, 2012, 14(5):637-646. doi: 10.1007/s11307-011-0527-x
    [8] Pandey U, Kameswaran M, Sarma HD, et al. Tc-99m carbonyl DTPA-Rituximab:Preparation and preliminary bioevaluation[J]. Appl Radiat Isot, 2014, 86(86):52-56. DOI:10.1016/j.apradiso.2013.12.036.
    [9] 李艳, 李囡, 翟士桢, 等.特异性前哨淋巴结显像剂99Tcm-rituximab药盒的制备及生物评价[J].同位素, 2011, 24(z1):85-89.
    Li Y, Li N, Zhai SZ, et al. Preparation and evaluation of a freeze-dried kit of 99Tcm-rituximab for sentinel lymph node imaging[J]. Isotopes, 2011, 24(z1):85-89.
    [10] Li N, Wang XE, Lin BH, et al. Clinical evaluation of Tc-99m-Rituximab for sentinel lymph node mapping in breast cancer patients[J]. J Nucl Med, 2016, 57(8):1214-1220. DOI:10.2967/jnumed.115.160572.
    [11] 丛斌斌, 孙晓, 宋现让, 等.新型前哨淋巴结示踪剂的制备及动物实验研究[J].中国癌症杂志, 2016, 26(3):245-250.DOI.10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.007.
    Cong BB, Sun X, Song XR, et al. The preparation and experimental study of a new sentinel lymph node tracer[J]. Chin Oncol, 2016, 26(3):245-250.
    [12] Cong BB, Sun X, Song XR, et al. Preparation study of indocyanine green-rituximab:A new receptor-targeted tracer for sentinel lymph node in breast cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(30):47526-47535. DOI:10.18632/oncotarget.10204.
    [13] 田崇麟, 孙晓, 刘雁冰, 等.乳腺癌前哨淋巴结活检术新型示踪剂的动物模型研究[J].中国癌症杂志, 2016, 26(7):569-573. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.07.002.
    Tian CL, Sun X, Liu YB, et al. The study of a novel tracer for breast cancer sentinel lymph node biopsy in an animal model[J]. Chin Oncol, 2016, 26(7):569-573. doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.07.002
    [14] Cope FO, Abbruzzese B, Sanders J, et al. The inextricable axis of targeted diagnostic imaging and therapy:An immunological natural history approach[J]. Nucl Med Biol, 2016, 43(3):215-225. DOI:10.1016/j.nucmedbio.2015.11.007.
    [15] Vera DR, Wallace AM, Hoh CK, et al. A synthetic macromolecule for sentinel node detection:99mTc-DTPA-mannosyl-dextran[J]. J Nucl Med, 2001, 42(6):951-959.
    [16] Hoh CK, Wallace AM, Vera DR. Preclinical studies of[(99m)Tc]DTPA-mannosyl-dextran[J].Nucl Med Biol, 2003, 30(5):457-464. DOI:10.1016/S0969-8051(03)00028-3.
    [17] 杨春慧, 李洪玉, 梁积新, 等. 99Tcm标记右旋糖苷衍生物的制备及其生物分布[J].同位素, 2012, 25(3):149-154.
    Yang CH, Li HY, Liang JX, et al. Preparation and biodistribution study of 99Tcm labelled dextran conjugates[J]. Isotopes, 2012, 25(3):149-154.
    [18] 李洪玉, 梁积新, 杨春慧, 等. 99Tcm标记右旋糖苷衍生物DCM-1的淋巴结摄取和显像[J].同位素, 2013, 26(1):16-22.DOI. 10.7538/tws.2013.26.01.0016. doi: 10.7538/tws.2013.26.01.0016
    Li HY, Liang JX, Yang CH, et al. Lymph nodes distribution and imaging study of 99Tcm labeled dextran conjugate DCM-1[J]. Isotopes, 2013, 26(1):16-22. doi: 10.7538/tws.2013.26.01.0016
    [19] Wallace AM, Hoh CK, Ellner SJ, et al. Lymphoseek:a molecular imaging agent for melanoma sentinel lymph node mapping[J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(2):913-921. DOI:10.1245/s10434-006-9099-4.
    [20] Baker JL, Pu MY, Tokin CA, et al. Comparison of[(99m)Tc]tilmanocept and filtered[(99m)Tc]Sulfur colloid for identification of SLNs in breast cancer patients[J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(1):40-45. DOI:10.1245/s10434-014-3892-2.
    [21] Leong SP, Kim J, Ross M, et al. A phase 2 study of (99m)Tc-Tilmanocept in the detection of sentinel lymph nodes in melanoma and breast cancer[J].Ann Surg Oncol, 2011, 18(4):961-969. DOI:10.1245/s10434-010-1524-z.
    [22] Wallace AM, Han LK, Povoski SP, et al. Comparative evaluation of[99mTc]tilmanocept for sentinel lymph node mapping in breast cancer patients:results of two phase 3 trials[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(8):2590-2599. DOI:10.1245/s10434-013-2887-8.
    [23] Sondak VK, King DW, Zager JS, et al. Combined analysis of phase Ⅲ trials evaluating[Tc-99m]tilmanocept and vital blue dye for identification of sentinel lymph nodes in clinically Node-Negative cutaneous melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(2):680-688. DOI:10.1245/s10434-012-2612-z.
    [24] Tokin CA, Cope FO, Metz WL, et al. The efficacy of Tilmanocept in sentinel lymph mode mapping and identification in breast cancer patients:a comparative review and meta-nalysis of the 99mTc-labeled nanocolloid human serum albumin standard of care[J]. Clin Exp Metastasis, 2012, 29(7):681-686. DOI:10.1007/s10585-012-9497-x.
    [25] Ting R, Aguilera TA, Crisp JL, et al. Fast F-18 labeling of a Near-Infrared fluorophore enables positron emission tomography and optical imaging of sentinel lymph nodes[J]. Bioconjug Chem, 2010, 21(10):1811-1819. DOI:10.1021/bc1001328.
    [26] Emerson DK, Limmer KK, Hall DJ, et al. A receptor-targeted fluorescent radiopharmaceutical for multireporter sentinel lymph node imaging[J].Radiology, 2012, 265(1):186-193. DOI:10.1148/radiol.12120638.
    [27] Liss MA, Farshchi-Heydari S, Qin ZA, et al. Preclinical evaluation of Robotic-Assisted sentinel lymph node fluorescence imaging[J]. J Nucl Med, 2014, 55(9):1552-1556. DOI:10.2967/jnumed.114. 140871.
    [28] Qin ZT, Hoh CK, Hall DJ, et al. A tri-modal molecular imaging agent for sentinel lymph node mapping[J]. Nucl Med Biol, 2015, 42(12):917-922. DOI:10.1016/j.nucmedbio.2015.07.011.
    [29] Liss MA, Stroup SP, Qin ZT, et al. Robotic-assisted fluorescence sentinel lymph node mapping using multimodal image guidance in an animal model[J]. Urology, 2014, 84(4):9-14. DOI:10.1016/j.urology.2014.06.021.
  • [1] 查林冯世斌李前伟 . 非霍奇金淋巴瘤的CD20分子显像及靶向治疗研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(5): 269-273. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2010.05.004
    [2] 刘志军 . 头颈部肿瘤前哨淋巴结放射性核素探测研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2006, 30(2): 91-93.
    [3] 陈跃 . 前哨淋巴结显像研究. 国际放射医学核医学杂志, 2002, 26(4): 165-168.
    [4] 程艳王斌全李思进皇甫辉刘涛柴向斌 . SPECT-CT探测喉癌前哨淋巴结. 国际放射医学核医学杂志, 2008, 32(5): 268-271.
    [5] 陈璟吴华 . 乳腺癌前哨淋巴结探查的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2002, 26(5): 222-224.
    [6] 马乐张万春李晓敏 . 乳腺癌前哨淋巴结核素显像新进展. 国际放射医学核医学杂志, 2016, 40(2): 145-148,158. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.012
    [7] 胡珊杜芬白涛杨子瑶刘静武晨程艳武志芳 . SPECT/CT在cN0期甲状腺乳头状癌前哨淋巴结定位中的应用价值. 国际放射医学核医学杂志, 2020, 44(1): 45-51. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2020.01.010
    [8] 杨建权李晔张现忠 . 基于小分子肽的放射性药物. 国际放射医学核医学杂志, 2003, 27(4): 157-161.
    [9] 弓全胜夏振民 . 放射性药物的给药后归宿. 国际放射医学核医学杂志, 1998, 22(4): 167-172,176.
    [10] 钟建国 . 药物-放射性药物相互作用. 国际放射医学核医学杂志, 1997, 21(4): 160-165.
    [11] 钟建国夏振民王思理 . 美国PET放射性药物的生产和质量控制管理. 国际放射医学核医学杂志, 1999, 23(5): 198-202.
    [12] 刘康其周海中 . 放射性药物联合双膦酸盐类药物治疗肿瘤骨转移研究现状. 国际放射医学核医学杂志, 2019, 43(2): 166-170. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2019.02.012
    [13] 袁志斌 . 获得FDA批准的放射性药物. 国际放射医学核医学杂志, 2000, 24(4): 161-163.
    [14] 范我 . 用于肿瘤治疗的放射性药物. 国际放射医学核医学杂志, 2004, 28(1): 21-25.
    [15] 顾涛颖石洪成 . 放射性药物治疗肿瘤骨转移性骨痛的作用. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(2): 88-90. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2010.02.006
    [16] 魏莉罗荣城 . 放射性核素标记抗CD20单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤的研究进展. 国际放射医学核医学杂志, 2006, 30(3): 153-157.
    [17] 周雪乔晋萍孔爱英朱霖 . 受体结合实验及其在放射性显像剂研究中的应用进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(6): 321-325. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114,2010.06.001
    [18] 甘红梅乔晋萍孔爱英朱霖 . 正电子放射性显像剂代谢及其研究方法进展. 国际放射医学核医学杂志, 2010, 34(2): 65-72. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2010.02.001
    [19] 唐刚华黄祖汉 . PET药物及其研究现状与进展. 国际放射医学核医学杂志, 1999, 23(5): 193-197.
    [20] 王明席张良安 . 放射自显影术在微剂量分布研究中的应用. 国际放射医学核医学杂志, 1997, 21(2): 67-71.
  • 加载中
计量
  • 文章访问数:  222
  • HTML全文浏览量:  121
  • PDF下载量:  0
出版历程
  • 收稿日期:  2017-11-15
  • 刊出日期:  2018-01-25

新型特异性靶向前哨淋巴结示踪剂的研究进展

    通讯作者: 张万春, zhang_wanchun@126.com
  • 1. 030001 太原, 山西医科大学医学影像学系
  • 2. 030032 太原, 山西大医院核医学科
基金项目:  山西省自然科学基金 2015011089

摘要: 前哨淋巴结活检术(SLNB)广泛应用于乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤,其使用的示踪剂主要有放射性核素示踪剂和活性蓝染料,包括近年应用较多的荧光示踪剂,均为非特异性示踪剂,且存在次级淋巴结显影的问题。以B细胞表面的CD20抗原和巨噬细胞表面的甘露糖受体CD206为靶点的新型特异性靶向前哨淋巴结(SLN)示踪剂,通过放射性核素、荧光或两者共同对其进行标记,与常规示踪剂相比,其具有注射部位快速清除、SLN可快速、高摄取以及较少的远端淋巴结显影等特点,满足理想示踪剂的特性。此外,受体靶向荧光放射性药物可以实现术前放射性核素显像与术中荧光成像,研究应用于前列腺癌、结肠癌等肿瘤的SLN活检。笔者主要对新型特异性靶向SLN示踪剂的研究进展进行综述。

English Abstract

  • 前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是接受肿瘤区域淋巴引流的第一站淋巴结,其病理结果能够准确预测整个区域淋巴结的转移情况。目前前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)主要应用于乳腺癌和黑色素瘤的手术治疗中,如果乳腺癌或黑色素瘤患者SLN阴性,那么其余淋巴结发生转移的可能性很小,可以避免不必要的淋巴结清扫[1-2]

    放射性核素示踪剂和活性蓝染料是最常用的SLN示踪剂。近来,近红外荧光染料的应用也逐渐增多。各种放射性胶体颗粒大小不一,不易控制。活性蓝染料为小分子,在淋巴管中迁移速度快,SLN中滞留时间短,而且存在过敏的风险。近红外荧光染料,如吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)、七甲川菁染料、IRDye800CW,需要循荧光显像的淋巴管定位SLN,但荧光穿透性弱,不易发现位置较深的淋巴结。上述示踪剂均为非特异性,容易引流至次级淋巴结,导致过度解剖。

    理想的SLN示踪剂应该具有以下特点:注射部位快速清除,SLN快速摄取;高摄取、滞留时间长;无次级淋巴结显影。然而目前常用的示踪剂均不具备这些特性。靶向示踪剂的原理是特异性配体与受体(抗原与抗体)结合,如果SLN未饱和,那么示踪剂将不会引流到次级淋巴结,而且可以在颗粒小、注射部位快速清除、SLN显影快的同时实现更长的滞留时间[3]

    本文就B细胞表面的CD20、巨噬细胞表面的CD206为靶点的特异性SLN示踪剂的研究进展做一综述。

    • CD20是一种非糖基化磷蛋白,特异性高表达于几乎所有的正常B淋巴细胞及恶性B淋巴细胞表面。CD20是一种细胞表面抗原,分子比较暴露,抗体易于接近,而且没有明显的脱落和内化,即特异性结合后CD20的分子数量不会大量减少[4]。利妥昔单抗(Rituixmab)是人鼠嵌合型单克隆抗体,特异性靶向CD20抗原,1997年被美国食品药品监督管理局批准用于B细胞霍奇金淋巴瘤的治疗,是迄今为止最有效的单抗之一。CD20抗原为靶点的示踪剂均以利妥昔单抗为基础进行标记,主要应用于乳腺癌、黑色素瘤及非霍奇金淋巴瘤等的淋巴显像及定位。

    • 99Tcm-Rituixmab的标记方法多种多样,2-亚氨基噻吩修饰法[5]、紫外线照射还原法[6]、2-巯基乙醇还原法[7]、羰基锝标记法[8],均为常规抗体的标记方法,尚未形成统一的制备流程。无论哪种标记方法,99Tcm-Rituixmab均具有高标记率和高放射性化学纯度(>95%),且标记化合物分子完整,免疫活性保留完全,有良好的体外稳定性。Malviya等[7]和李艳等[9]测得99Tcm-Rituixmab具有较高的放射性比活度,分别为3.5~3.7 GBq/mg和111×106 GBq/mol。Stopar等[6]、Malviya等[7]和Pandey等[8]采用不同标记方法制备测得99Tcm-Rituixmab的解离常数(dissociation constant,Kd)分别为2.9、8.3和0.22 nmol/L,相近或略高于利妥昔单抗的Kd(5.2 nmol/L),与CD20抗原结合有较高亲和力。此外,李艳等[9]采用2-巯基乙醇原法制成了冻干药盒,标记率>90%,-20℃条件下可保存3个月以上,具有良好的体外稳定性。

    • 王雪娟等[5]99Tcm-Rituximab与99Tcm-硫胶体(sulfur colloid,SC)分别注射于小鼠后足垫皮下,结果:99Tcm-Rituximab组SLN 2~24 h显影清晰,次级及第3级淋巴结始终<0.2%ID(注射剂量百分比,percent of injected dose),99Tcm-SC组次级及第3级淋巴结%ID随时间延长而明显增加,至24 h可达6.45%ID及4.22%ID。研究结果表明99Tcm-Rituximab在SLN中滞留时间长,次级淋巴结显影较少。99Tcm-Rituximab组及99Tcm-SC组注射部位24 h的滞留率分别为22.14%和34.85%,表明99Tcm-Rituximab注射部位清除快于99Tcm-SC。

    • Li等[10]首先对100例乳腺癌患者进行了99Tcm-Rituximab的初步临床研究,所有患者行SLNB后均行腋窝淋巴结清扫,显影时间长达2~18 h,成功率为100%(100/100),术前显影及术中SLNB探测到的SLN人均个数分别为1.70个和2.62个。SLNB的灵敏度、特异度和准确度分别为97.40%(75/77)、100%(23/23)和98%(98/100)、假阴性率为2.60%(2/77)。随后对2 217例乳腺癌患者进行了99Tcm-Rituixmab SLN显影及SLNB,成功率分别为98.78%和99.86%,SLN显影及SLNB探测到SLN的平均个数分别为1.78个和2.85个,转移率为25.25%,平均每例患者的SLN转移数量为1.43个[11]。单独应用99Tcm-Rituximab即具有较高的成功率。

    • 丛斌斌等[11]采用直接耦联法制备ICG-Rituximab示踪剂,投射电镜测得其粒径为200~300 nm,标记率为100%,标记化合物分子完整,免疫活性保留完全。小鼠行ICG-Rituximab和99Tcm-SC比较实验,结果:ICG-Rituximab SLN显影的时间为(13.62±1.79)min,且48 h内未见次级淋巴结显影,而99Tcm-SC 30 min后可见次级淋巴结显影,ICG-Rituximab与99Tcm-SC相比,远端淋巴结显影较少。与ICG相比,ICG-Rituximab SLN积聚更多的ICG,无需循淋巴管即可定位SLN[12]。田崇麟等[13]对小鼠进行ICG-Rituximab、ICG对照实验,结果显示:ICG-Rituximab组SLN 24 h显像率100%,次级淋巴结显像率始终低于20%,而ICG组SLN及次级淋巴结显影率随时间延长逐渐降低,分别由6 h的100%、80%降至12 h的30%、30%,表明ICG-Rituximab较ICG能够清晰持续定位SLN以及显影较少的次级淋巴结。

    • CD206在巨噬细胞表面高表达,且每个受体的结合位点大于2个,而且每15分钟在胞质膜与内体之间不断循环,可以结合更多的配体[14]。以CD206为靶点的示踪剂均以甘露糖为基础进行标记。

    • Vera等[15]首先报道了99Tcm-DTPA-甘露糖-右旋糖酐(99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran)的合成,它的相对分子量为35 000,平均直径7 nm,以右旋糖酐为骨架,每单位右旋糖酐,连接55个单位甘露糖基和8个单位DTPA,标记率>98%,有良好的体外稳定性,放射性比活度为7.4×107 GBq/mol,测得Kd为(0.12±0.07)nmol/L。Hoh等[16]在Ⅰ期临床试验中研究制备99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran的双组份试剂盒,其放化纯度为98%,5℃下储存时间超过6个月。到目前为止,99Tcm-tilmanocept注射液(又称99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran)是近30年来美国食品药品监督管理局批准的第一个用于定位淋巴结的诊断药物,在2013年被美国食品药品监督管理局批准用于乳腺癌和黑色素瘤的淋巴显像及定位,2014年,批准扩展用于临床淋巴结阴性口腔鳞状细胞癌的淋巴显像。杨春慧等[17]和李洪玉等[18]采用羰基99Tcm标记S-半胱氨酸基团的甘露糖基化右旋糖苷衍生物得到99Tcm-(CO)3-DCM-1,其放化纯度>90%,有良好的体外稳定性。

    • Vera等[15]99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran及过滤后的99Tcm-SC分别注射于兔子足垫,结果发现:①99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran SLN提取(即腘窝提取,popliteal extraction,PE)显著高于过滤后的99Tcm-SC,1 h和3 h分别为(90.1±10.7)%ID vs.(78.8±6.5)%ID、(97.7±2.0)%ID vs.(67.4±26.8)%ID,SLN滞留性强,向次级淋巴结迁移少。②99Tcm-DTPA-mannosyl-dextran有更快的注射部位清除率,兔子足垫在1 h和3 h的%ID均显著低于过滤后的99Tcm-SC,但两种示踪剂在1 h及3 h SLN%ID未见显著差异。李洪玉等[18]给大鼠右后足垫注射99Tcm-(CO)-DCM-1,SLN %ID>30%,SLN提取最高为97.7%,显示出SLN高摄取及高提取。

    • 99Tcm-tilmanocept(Lymphoseek)在国外已经完成了Ⅲ期临床试验。多个Ⅰ期临床实验证实99Tcm-tilmanocept较过滤后的99Tcm-SC有更快的注射部位清除率和等效SLN摄取[18-19]。Wallace等[3]进行Ⅰ期临床实验比较99Tcm-tilmanocept与过滤后99Tcm-SC的平均清除半衰期,其结果分别为(2.72 ± 1.57)h vs.(49.5± 38.5)h,表明99Tcm-tilmanocept注射部位清除快速。由同一组研究人员对黑色素瘤患者进行一个99Tcm-tilmanocept Ⅰ期临床试验,也发现了类似结果[21]。Baker等[20]99Tcm-tilmanocept联合活性蓝染料显像与过滤后的99Tcm-SC联合活性蓝染料进行比较评价乳腺癌患者,结果发现,99Tcm-tilmanocept联合活性蓝染料显像诊断的患者切除SLN较少,但有相似的淋巴转移比例。Leong等[21]对78例患者(47例黑色素瘤和31例乳腺癌)进行99Tcm-tilmanoceptⅡ期临床试验,SLN显影及SLNB的成功率分别为94.5%和96.2%,SLNB发现的转移率为13.7%。Wallace等[22]多中心Ⅲ期临床试验比较99Tcm-tilmanocept和活性蓝染料,结果发现99Tcm-tilmanocept比活性蓝染料成功率更高,识别的淋巴结及转移淋巴结更多,有更高的转移率。类似的多中心Ⅲ期临床试验在黑色素瘤中得到相似的结果[23]。Tokin等[24]Meta分析99Tcm-tilmanocept与99Tcm-人血清白蛋白,结果:成功率分别为99.99%和95.91%,SLN人均个数分别为2.16个及1.67个,结果表明99Tcm-tilmanocept有更高的成功率并可探测到更多的SLN。

    • 放射性核素显像和荧光成像技术在空间和时间分辨率、穿透性、灵敏度方面互补。放射性核素γ显像穿透性强,适宜术前显像;荧光成像能够提供更高的空间和时间分辨率,但穿透性弱,更适宜表面组织的术中成像。放射性核素有半衰期,而荧光染料没有物理半衰期,可长时间保持高强度荧光,注射后数天内均可进行术中荧光成像。研制新型多功能靶向探针联合术中机器人辅助系统为前列腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤SLNB提供更多可能性。

    • Ting等[25]用N-羟基琥珀酰亚胺活性酯法耦联18F-硼酸酯、Cy7制备PET/NIR双探针,随后连接tilmanocept,合成18F-Cy7-tilmanocept。Emerson等[26]、Liss等[27]和Qin等[28]用核素(99Tcm/68Ga)标记荧光(Cy7/IRDye800CW)共价结合的tilmanocept制备核素/荧光双探针或三探针,该类探针均具有高放射性化学纯度、高荧光纯度及良好的体内外稳定性。Ting等[25]和Emerson等[26]制备的18F-Cy7-tilmanocept和99Tcm-Cy7-tilmanocept具有较高的放射性比活度,分别为3.7×104~185×104 GBq/mol、40×106 GBq/mol。此外,Qin等[28]制备的[99Tcm][68Ga]IRDye800CW-tilmanocept是第一例双重放射性标记荧光靶向分子示踪剂,可以实现术前、术中两次显像及定量测量,从注射药物后到术中探测有较长的时间间隔,且将IRDye800CW-tilmanocept制成冻干药盒,简化了标记过程。Emerson等[26]测得99Tcm -Cy7-tilmanocept的Kd为(0.25+0.10)nmol/L,接近于99Tcm-tilmanocept的Kd[(0.42 +0.31)nmol/L],表明光学探针的连接没有显著改变受体亲和力。

    • Ting等[25]18F-Cy7-tilmanocept注射于小鼠后足垫皮下,1 h SLN即可显影,SLN与次级淋巴结摄取比为91 : 9,显示SLN高提取,次级淋巴结摄取较少。Emerson等[26]给小鼠右后足垫分别注射低剂量(未饱和剂量)或高剂量(饱和剂量)的99Tcm-Cy7-tilmanocept,结果表明,低剂量组小鼠的%ID、SLN提取、SLN吸收速率常数和荧光强度峰值显著高于高剂量组,结果证实了受体介导的SLN摄取未饱和低剂量时,所有示踪剂滞留在SLN,而高剂量组示踪剂饱和SLN内所有受体后[3],进入远端淋巴结。Liss等[27]在兔子后足垫注射99Tcm-IRDye800CW-tilmanocept后发现SLN在1 h内显影,并在SLN中保留至少36 h,SLN提取示踪剂>95%。Qin等[28]在小鼠后足垫注射[99Tcm][68Ga]IRDye800CW-tilmanocept,可以进行68Ga术前和荧光术中两次成像,以及68Ga SUV测定和术中99Tcm核数计数两次定量,且SLN 72 h内保持高荧光强度,未见明显变化。Liss等[29]在超声引导下经比格犬直肠给予前列腺注射[99Tcm][68Ga]IRDye800CW-tilmanocept,术前PET/CT定义SLN的标准为大于SUVmax 5%的淋巴结,结果发现术前PET/CT确定的SLN均为荧光淋巴结,提示100%一致,荧光淋巴结中83%为PET/CT定义的SLN,表明术前PET/CT与术中荧光定位SLN有高度的一致性。

    • SLNB成功应用于乳腺癌和黑色素瘤,但在其他肿瘤中仍然存在争议,主要是受到常规示踪剂的限制。新型靶向示踪剂具有注射部位清除速度快、SLN高摄取以及较少的远端淋巴结显影等优点。新型靶向示踪剂的临床试验展示了SLN探测的高成功率。多功能靶向示踪剂结合术中机器人辅助系统,一次注射,即可进行术前放射性核素显像和术中荧光成像,放射性核素显像大空间高灵敏度与荧光成像小空间高分辨率相互补,且两次成像可间隔数天进行,为SLNB扩展到其他肿瘤中提供了更大的可能性。

参考文献 (29)

目录

    /

    返回文章
    返回