肝细胞肝癌的葡萄糖代谢机制及在PET显像中的应用价值

陈佩和 徐文贵 李小凤 黄慧

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肝细胞肝癌的葡萄糖代谢机制及在PET显像中的应用价值

    通讯作者: 徐文贵, wenguixy@163.com

Glycometabolism mechanism in hepatocellular carcinoma and its application in PET

    Corresponding author: Wengui Xu, wenguixy@163.com ;
  • 摘要: 目的  肝细胞肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,其恶性程度较高,患者预后较差。众所周知,恶性肿瘤和正常细胞之间的葡萄糖代谢方式存在显著差异,恶性肿瘤摄取葡萄糖明显高于正常组织。然而,不同分化程度的HCC其葡萄糖代谢变化很大。18F-FDG是一种葡萄糖类似物,作为一种非特异性的显像剂被广泛应用于临床恶性肿瘤(包括HCC)的显像。全面了解HCC的葡萄糖代谢特性及其机制有助于临床更好地掌握PET显像在HCC中的应用价值,寻找更为有效的肿瘤治疗药物及新的分子探针应用于HCC的疗效评价。笔者就HCC的葡萄糖代谢特点及在PET显像中的应用价值进行综述。
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-04-16
  • 刊出日期:  2018-11-25

肝细胞肝癌的葡萄糖代谢机制及在PET显像中的应用价值

    通讯作者: 徐文贵, wenguixy@163.com
  • 300060, 天津医科大学肿瘤医院分子影像与核医学诊疗科, 国家肿瘤临床医学研究中心, 天津市肿瘤防治重点实验室, 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心

摘要: 目的  肝细胞肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,其恶性程度较高,患者预后较差。众所周知,恶性肿瘤和正常细胞之间的葡萄糖代谢方式存在显著差异,恶性肿瘤摄取葡萄糖明显高于正常组织。然而,不同分化程度的HCC其葡萄糖代谢变化很大。18F-FDG是一种葡萄糖类似物,作为一种非特异性的显像剂被广泛应用于临床恶性肿瘤(包括HCC)的显像。全面了解HCC的葡萄糖代谢特性及其机制有助于临床更好地掌握PET显像在HCC中的应用价值,寻找更为有效的肿瘤治疗药物及新的分子探针应用于HCC的疗效评价。笔者就HCC的葡萄糖代谢特点及在PET显像中的应用价值进行综述。

English Abstract

  • 原发性肝癌是世界上最常见、最严重的10种恶性肿瘤之一,主要有3种组织学类型:肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、胆管细胞癌(cholangiocarcinoma, CCC)和混合细胞肝癌,其中HCC约占90%[1]。导致发生HCC的危险因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病和可能的非酒精性脂肪肝[2]。现阶段应用于临床的治疗方式主要有肝段切除术、局部消融术、肝移植术及分子靶向药物治疗等,但患者的预后仍不佳[3]

    早在1924年, Warburg发现癌细胞采用一种特殊的方式产生能量。大多数肿瘤细胞在有氧条件下仍通过产能率相对较低的糖酵解为自身供能,这就是著名的“Warburg效应”[4]。由于肿瘤细胞无限增殖的能力,肿瘤细胞内部常处于缺氧的状态,而糖酵解通路可以提高组织细胞对缺氧的耐受性[5]。此外,糖酵解途径导致的乳酸增加可以分解破坏肿瘤细胞周围的细胞基质,促进肿瘤细胞迁移[6],在恶性肿瘤的转移中也具有重要的作用。

    18F-FDG是一种葡萄糖类似物,主要通过葡萄糖转运体(glucose transporters, Gluts)转运至细胞内,然后在己糖激酶(hexokinase, HK)的作用下生成18F-FDG-6-磷酸盐,后者不能自由进出细胞膜而被滞留在细胞内。早期研究显示,在大多数肿瘤细胞内均可观察到Glut-1和HK的高表达,因此,在肿瘤细胞内18F-FDG的摄取明显增高,这也是18F-FDG作为显像剂的原理之一。自20世纪80年代以来,18F-FDG PET显像被广泛应用于临床恶性肿瘤的诊断,但在HCC的18F-FDG PET显像研究中发现其灵敏度较低,仅为50%~70%[7-8],这可能与HCC葡萄糖代谢特点密切相关。本文回顾分析了国内外对HCC葡萄糖代谢的研究,并对其代谢机制及在PET显像中的应用价值进行综述。

    • 肿瘤细胞依赖于一种快速、但低效的糖酵解代谢途径消耗葡萄糖产生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP),因此,为了满足自身能量供应、生物合成及氧化还原反应,肿瘤细胞需要重新编码代谢相关的转运蛋白及关键酶,易化葡萄糖的摄取及加速糖酵解过程[9]

    • Gluts家族是葡萄糖代谢途径中关键的第一步,其主要作用是将血浆中的葡萄糖通过跨膜转运到细胞质内[10]。早期研究表明,在多种恶性肿瘤中均可以观察到Glut-1的高表达。Izuishi等[11]对HCC肿瘤组织进行研究发现,HCC肿瘤组织内Glut-1的表达是周围正常肝组织的11倍,Glut-2在中分化HCC中的表达也升高。Glut-1是介导葡萄糖穿膜转运进入细胞内的重要载体, 是调节葡萄糖转运的主要因子[12]。Glut-2在肝细胞、胰腺β细胞、肠和肾上皮细胞基底膜上均可表达[13]。在肝脏组织中,Glut-2主要在肝细胞膜上表达,能双向转运葡萄糖,使葡萄糖能自由进出细胞内外[14]。Leturque等[15]研究发现,人体内葡萄糖的生理浓度为5.6 mmol/L,Glut-1、Glut-2米歇利斯常数分别小于20 mmol/L和40 mmol/L。该研究结果表明Glut-1对葡萄糖具有较高的亲和力,可能在肝癌细胞摄取葡萄糖中占主要优势。但是Gluts家族的其他成员在HCC中的表达尚无报道。

      糖酵解途径的激活不仅为肿瘤的生长提供了足够的ATP,而且还产生了乳酸。为了避免乳酸堆积导致细胞凋亡,肿瘤细胞内的单羧酸转运体(monocarboxylate transporters, MCTs)上调表达,将细胞内乳酸转运到细胞外,调节细胞内的pH值,以维持肿瘤细胞内环境的稳态,在肿瘤发生进展中发挥着重要作用。MCTs属于溶质运载蛋白家族16(solute carrier family 16, SLC16)亚家族成员,目前已发现该家族有14个成员,其在组织中的分布依赖于机体对乳酸代谢的生理性需求,其中MCT1、MCT2和MCT4可作为转运体参与丙酮酸及乳酸的转运[16]。在氧气充足的肿瘤细胞中,外源性的乳酸摄入主要由MCT1来完成,而细胞内源性乳酸的排出是由MCT4来完成;除此之外,肿瘤组织血管内皮细胞也能由MCT1摄取乳酸,并促进肿瘤血管生成,有利于肿瘤的生长[17]。研究发现,MCT1、MCT4在HCC组织中高表达,而MCT2低表达[18],而且MCT1和MCT4高表达与肿瘤的恶性表型及恶性预后显著相关[19]。由此可见,MCTs在肿瘤发生、发展中具有重要的作用,能够阻止乳酸在肿瘤微环境中的蓄积以及丙酮酸的外运,从而促进肿瘤细胞增殖,且与患者预后相关[20]。因此,MCTs分子可作为预测肿瘤预后的分子标志物以及潜在的治疗靶点。

    • 多种参与糖代谢的关键酶被证实与HCC的葡萄糖代谢相关。目前已经确认肿瘤细胞表现出的高度糖酵解代谢表型是以肿瘤细胞内HK的高活性为基础的。HK是糖酵解途径中催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸的第一个关键酶,能在ATP的参与下将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖,在恶性程度较高的肿瘤中,发现HK1-4的4种同工酶以HK2升高最为显著[21]。早期研究发现HCC中HK2表达显著升高,且观察到肿瘤细胞内HK4可以向HK2转变[22],从而进一步加快糖酵解的速率。丙酮酸激酶(pyruvate kinases, PKS)是催化糖酵解过程中产生ATP和丙酮酸最后一步的关键酶。PKS包括4个亚型:PKL、PKR、PKM1和PKM2,其中PKM2在胚胎细胞和多种肿瘤细胞中高表达,在正常细胞中低表达或不表达,对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移均有重要作用[23]。2011年日本的Kitamura等[24]研究发现PKM2可改变肝癌的糖代谢状态,其与肝癌细胞的增殖能力有重要关系。葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose 6 phosphatase, G6Pase)是一种糖异生的关键酶,能将G6Pase转化为葡萄糖从而消除HK的磷酸化作用。机体内进行糖异生的主要器官是肝脏,其次是肾脏。Izuishi等[11]报道中分化HCC的标本中G6Pase mRNA的水平比低分化HCC高出218倍。该结果可用于解释不同分化程度的HCC之间存在18F-FDG摄取的差异。近期Cho等[25]对G6Pase-α缺乏引起的糖原贮积病Ia型进行研究,结果发现G6Pase-α缺乏能够重新编码肝脏的葡萄糖代谢,导致糖酵解增加并伴有缺陷的自噬,其与HCC的发生相关。

    • 致癌基因、抑癌基因表达水平的改变是肿瘤发生的重要机制之一,它们在癌细胞中表达异常或突变,与肿瘤的发生、发展密切相关。致癌基因通常分为生长因子、酪氨酸激酶、转录因子等;抑癌基因分为转录调节因子、负调控转录因子、周期蛋白依赖性激酶抑制因子等。致癌基因和抑癌基因的表达调控过程复杂,可能与基因突变和肿瘤微环境等密切相关。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生长、增殖和进展的生存环境,包括与肿瘤细胞密切相关的细胞因子、生长因子、间质细胞、缺氧、电解质、pH等,其中缺氧可能是某些致癌基因激活的关键因素。

      实体肿瘤在发展过程中, 常因瘤体增大血液供应不足而产生缺氧, 缺氧又能激活一个关键的转录因子——缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha, HIF-1α)。HIF-1α是介导生理性和病理性低氧反应、调节氧稳态的重要转录因子,并通过影响原癌基因、编码细胞周期调节因子、细胞因子和生长因子等的表达,在激活糖酵解途径中具有重要作用。目前已经发现肿瘤内存在乏氧细胞,乏氧的存在能使肿瘤细胞的一些基因和蛋白的转录或表达增加,包括糖酵解酶、血管内皮生长因子、促红细胞生成素和血小板源性生长因子2β等,这些酶或因子表达的变化使肿瘤细胞在缺氧微环境下仍能增殖活跃,而HIF-1α是调控上述基因表达的主要转录因子。在HCC中HIF-1α过表达,通过激活糖酵解相关酶来促进糖酵解发生[26],同时HIF-1α可以促进HCC组织血管新生内皮及新生血管形成、对抗细胞凋亡、逃避免疫系统监视、增加侵袭力和转移能力[27-28]

      细胞外基质金属蛋白酶诱导因子CD147是一跨膜糖蛋白,由269个氨基酸残基组成,是免疫球蛋白超家族成员[29],在肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌等恶性肿瘤细胞中高度表达[30]。CD147通过刺激透明质酸、多种基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的生成促进肿瘤生长、转移和血管形成。在HCC中,CD147是糖酵解过程中一种重要的调控因素,可以促进MCT的表达,加速乳酸的输出,导致PI3K/Akt/MDM2信号通路的活化,促进肿瘤抑制因子p53的降解,从而改变正常细胞的线粒体氧化磷酸化代谢特点,来调节肿瘤细胞内糖酵解的发生[31]

      抑癌基因p53在肿瘤糖代谢中也具有重要影响,其作用可以概括为促进氧化磷酸化和减少糖酵解。p53对糖酵解的影响主要依赖于葡萄糖转运体的减少表达[32]。此外,C-myc基因等多种致癌因子、PI3K/Akt/MDM2、腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶等信号通路及非编码RNA与HCC糖代谢的重编码密切相关[33]

    • 随着PET显像广泛应用于临床,发现不同分化程度HCC的SUVmax具有显著的差异。Izuishi等[11]对20例不同分化程度的HCC患者(4例低分化、16例中分化)进行研究,其中免疫组化染色结果发现,Glut-1在低分化和中分化HCC中的表达水平不同,分别呈强阳性和弱阳性;进一步测定了HCC及周围正常肝组织Glut-1、Glut-2、HK1、HK2的mRNA水平,结果发现低分化HCC中Glut-1及HK2 mRNA的表达水平明显高于中分化HCC及正常肝组织,且差异具有统计学意义;而在中分化HCC中Glut-2 mRNA的表达水平高于低分化HCC,但差异无统计学意义。2015年,Jeon等[34]对分化程度不同的HCC细胞株(Hep G2:分化较好;Hep 3B:分化较差)进行对比研究发现,分化较好的HepG2主要摄取乙酸盐来进行代谢,而分化较差的Hep3B主要摄取葡萄糖。进一步对两种细胞株进行饥饿处理,结果发现两者均发生自噬且促进糖酵解,但仅在Hep G2细胞株中观察到糖异生基因的过表达。该研究表明分化较好的HCC可能不依赖于葡萄糖代谢为自身提供能量,这也可能是中、高分化HCC在18F-FDG PET显像中产生假阴性的原因之一。

    • 自20世纪80年代以来,18F-FDG PET显像被广泛应用于恶性肿瘤的诊断。早在2000年,Khan等[35]对20例HCC患者的PET/CT图像进行回顾性分析,结果发现18F-FDG PET显像灵敏度较低,仅有55%HCC患者表现为阳性;进一步结合这些患者的病理结果发现,低分化HCC患者中PET显像阳性占比明显高于高、中分化患者,且差异具有统计学意义。在上述HCC葡萄糖代谢特点和机制中,我们了解到HCC的葡萄糖代谢差异很大;在中、高分化HCC中由于肿瘤细胞还保持周围正常肝组织的一些特性,从而其葡萄糖的代谢方式与周围正常肝组织相似;而低分化HCC对葡萄糖的摄取明显高于周围正常组织。因此,18F-FDG PET显像并不被推荐用于HCC的诊断,但可为HCC分化程度判断提供参考。

      18F-FDG外,还有一些显像剂(如11C-胆碱、11C-乙酸盐)被应用于HCC。11C-胆碱、11C-乙酸盐对HCC均具有较强的亲和力,主要对高、中度分化的HCC具有较好的灵敏度[36-39]11C-胆碱、11C-乙酸盐诊断HCC的灵敏度分别为88%[37]和68.0%~87.3%[38-39],二者对HCC的灵敏度均优于18F-FDG(45%~68%)[37-39]。此外,还有一些研究中提到了18F-FDG联合11C-胆碱或11C-乙酸盐PET/CT的双示踪剂方法在HCC中的诊断价值[38-41]。Wu等[40]研究显示,18F-FDG联合11C-胆碱可以将18F-FDG PET/CT诊断HCC的灵敏度从63.1%提高到89.5%。Li等[39]联合18F-FDG与11C-乙酸盐两种示踪剂将18F-FDG的诊断灵敏度从45%提高到73%。

      目前,HCC的临床治疗方式主要有肝段切除术、局部消融术、肝移植术及分子靶向药物治疗等,个体化治疗方式的选择主要根据疾病分期、患者肝功能及个体状况。虽然有多种评分系统(如意大利肝癌评分、巴塞罗那临床肝癌分期、TNM分期)应用于HCC,但临床对于HCC的个体化治疗方案很大一部分仍取决于治疗提供者个人的专业领域,而不是基于临床证据,这是导致患者之间的预后存在显著差异的原因之一[42-43]。SUVmax是临床核医学医生最常用的反映肿瘤糖代谢的临床指标,但它仅反映一个像素值,而不能反映实际的整个肿瘤的葡萄糖代谢活性。因此,SUVmean、肿瘤代谢体积、病灶总糖酵解等指标应运而生。近年来,在HCC患者18F-FDG PET显像的代谢参数与患者预后的研究中,发现多种代谢指标与之相关。

      Sung等[44]采用18F-FDG PET显像对接受索拉非尼单药治疗的晚期HCC患者生存预后影响因素进行多因素分析,结果发现肿瘤与正常肝脏组织标准化摄取值比值(the tumour-to-liver standardised uptake value, TNR)≥2.9是无进展生存的唯一不良预后因素。Takeuchi等[45]对56例患者的PET/CT代谢参数,如SUVmax、TNR、肿瘤代谢体积、病灶总糖酵解等是否可纳入HCC分期系统进行研究,结果发现SUVmax≥11.7和TNR≥4.8是意大利肝癌评分系统和巴塞罗那临床肝癌分期系统中预后不良的独立因素。Sun等[46]对比研究瘦体重校正和体重校正PET/CT代谢参数对HCC预后的影响,瘦体重校正的SUVmax可以作为HCC总生存率的独立预测因子,并且可以补充BCLC分期系统的预后价值。

    • 综上所述,HCC代谢是一个多因素、多步骤的复杂过程,它可以通过调节致癌基因、抑癌基因、多种信号通路、转运蛋白及关键酶的表达等来重编码糖代谢途径,HCC的分化程度与多种关键酶的表达水平也密切相关,这也是HCC 18F-FDG PET显像灵敏度较低的原因之一。近年来,肿瘤代谢研究的发展极大地丰富了对肿瘤发生的认识,并为肿瘤的未来治疗的方式提供了许多潜在的靶点[47]。但由于多种肿瘤细胞代谢复杂的机制,专门针对单个糖酵解过程的抑制剂对肿瘤的生长、侵袭、转移可能没有显著、持久的影响。现今对糖酵解重编码的过程尚有许多机制并未明确,今后随着研究的深入,有望研究出综合了各种代谢路径的分子靶向药物来治疗HCC,及新的分子探针来提高HCC的诊断和疗效的评价,并改善其预后。

参考文献 (47)

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