拓展PET分子影像在神经科学中的应用研究

赵军

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拓展PET分子影像在神经科学中的应用研究

Expanding the application and research of PET molecular imaging in neuroscience

    Corresponding author: Jun Zhao, petcenter@126.com
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-11-15
  • 刊出日期:  2019-11-01

拓展PET分子影像在神经科学中的应用研究

English Abstract

  • PET早期主要用于神经系统及脑功能的研究,上世纪90年代随着全身PET技术的进展,肿瘤已成为PET最主要的临床应用领域,在肿瘤诊断、临床分期、疗效监测及预后评价方面具有明显优势,PET/CT检查已被列入国家卫生和计划生育委员会(现为国家卫生健康委员会)医管局颁布的大多数肿瘤的临床诊疗规范。2018年全国核医学现状普查资料显示,2017年PET/CT(298台)检查患者总数为52.2854万例,其中肿瘤显像45.7496万例(87.4%)、神经系统显像2.1926万例(4.2%),PET/MR(9台)检查总数1385例,其中肿瘤显像900例(65.0%)、神经系统显像485例(35.0%)[1]。总之,PET/CT在神经系统中的应用占比还比较低,PET/MR与PET/CT相比,在神经系统疾病中的应用更具有优势,有较大的发展空间。脑科学是当今世界科学发展的重大课题方向,2016年“十三五”规划纲要将“脑科学与类脑研究”列为“科技创新2030重大项目”,2018年启动“中国脑计划”。本期重点号集中刊出神经核医学的5篇综述,分别介绍PET分子影像在痴呆、轻度认知障碍、抑郁症和肥胖中的研究进展。

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是神经核医学研究中最活跃的领域,PET成像可以在血流灌注、代谢、受体及淀粉样斑块、Tau蛋白显像及神经炎症等多个方面予以探测AD患者的病理改变,Aβ斑块和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结为AD的标志性病理改变。2018年1月,美国食品药品管理局(FDA)推荐AD的研究采用ATN标准,ATN标准中的生物标志物包括:Aβ(A)、病理性Tau(T)(包括总Tau和磷酸化Tau)和神经变性(N)。浙江大学医学院附属第二医院张凯等[2]综述国内外基于纳米技术的Aβ和Tau蛋白靶向检测在AD诊断中的研究进展,对实现在体可视化脑内Aβ斑块分布和AD早期诊断具有重要作用。基于纳米技术的纳米材料组装,赋予纳米材料独特功能和生物学效应,纳米技术的发展为实现脑脊液或生理溶液中Aβ或Tau蛋白的体外精准检测以及脑内Aβ或Tau蛋白成像开辟了一条新的道路。浙江大学医学院附属第二医院张宏教授团队将具有MRI增强作用的超小氧化铁纳米晶对介孔氧化硅表面修饰,同时68Ga连接靶向Tau聚集体的配体T807,结果显示该纳米颗粒能有效结合Tau蛋白聚集体,通过MRI和PET双模态成像有效实现靶向Tau蛋白检测和脑部定位[3]。目前纳米材料在AD的诊断应用绝大部分仍处于临床前研究阶段,需要进一步的相关临床数据以促进其临床转化。

    神经炎症在AD的发病过程中发挥着关键作用,是AD的重要标志物之一[4]。浙江大学医学院附属第二医院钟燕等[5]综述了神经炎症在AD中的分子基础及PET分子影像在AD神经炎症方面的研究进展,总结了AD神经炎症的生物标志物及PET分子探针,大致可分为二大类,一是酶和细胞内信号分子,包括转运蛋白18 kDa(TSPO)、单胺氧化酶B(MAO-B)、咪唑啉I2受体(I2Rs)、环氧化酶(COX)和花生四烯酸(AA);二是G蛋白耦联受体,如P2X7和P2Y12嘌呤能受体、2型大麻素受体(CB2R)。其中,P2X7R和P2Y12R可选择性地分别表达在M1型(促炎)和M2型(抗炎)小胶质细胞上,对这些靶点的显像研究可能有益于AD的病情监测和疗效评估。

    遗忘型轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)疾病中每年有10%~15%转化为痴呆,早期筛查和诊断MCI,以便进行早期临床干预,预防或推迟潜在的进展为痴呆的可能。首都医科大学宣武医院陈奕帆等[6]综述了MCI患者海马结构、功能连接及其葡萄糖代谢的影像学研究进展,海马体积减小作为AD的潜在标志物,对海马进行亚区分割的研究发现海马角1区(CA1区)与痴呆的发生发展关系密切。MRI弥散张量成像(DTI)技术研究显示,海马的平均扩散率(MD)升高可能是MCI患者记忆受损的影像学支持证据。对于静息态脑网络的研究显示,遗忘型MCI患者海马与皮层或皮层下区域的功能连接会发生改变。PET/MR一体机研究结果表明,静息态脑葡萄糖代谢率和功能性MRI的3个指标,即功能性低频振幅(ALFF)指标、局部一致性(ReHo)指标和双重回归的组水平独立分析指标(gICA-DR),在遗忘型MCI/AD组中相关系数下降17%;生物能量耦合在某种程度上与葡萄糖利用障碍和受潜在疾病影响导致大脑区域之间的传递破坏有关。MCI患者海马的Aβ和Tau蛋白类分子探针PET显像研究相对AD研究较少。

    当今时代生活节奏快,压力增大导致的抑郁症、躁郁症等应引起重视。武汉大学人民医院李雪蓉等[7]综述PET/CT在抑郁症中的研究进展,18F-FDG PET/CT研究首次发病的抑郁症患者双侧额叶代谢均减低,与MRI相比,18F-FDG在识别前额叶功能异常时比三维动脉自旋标记MRI技术更加灵敏。通过PET成像检测大鼠小胶质细胞活化和海马神经炎症,结果发现小胶质细胞激活诱导抑郁和焦虑样行为。应用PET/CT显像检查重度抑郁症患者转位蛋白总分布容积(TSPO VT)、小胶质细胞密度和炎症的标志物,结果发现未经治疗的重度抑郁症(MDD)患者的认知功能障碍可能与额叶皮层的小胶质细胞病变有关。抑郁症发病与前扣带回、岛叶与前额叶相关脑区的小胶质细胞的密度及活性密切相关。利用针对mGluR5的放射性配体11C-ABP688 PET成像,可以评估重度抑郁症患者谷氨酸水平,研究谷氨酸能神经传递机制,并且评估抑郁症的治疗疗效。值得关注的是,5-羟色胺(5-HT)作为大脑内另一个“奖赏”中枢,将为了解和治疗抑郁症提供了一条新思路。

    肥胖是人体内脂肪堆积过多进而可能损害人体健康的一种慢性代谢性疾病,全球肥胖发病率正在不断地攀升,其导致各种相关疾病的发生风险也显著升高。浙江大学医学院附属第二医院施可欣等[8]综述了多巴胺受体、去甲肾上腺素转运蛋白、μ-阿片类受体、5-羟色胺系统和大麻素系统PET受体显像在肥胖患者中的研究结果,PET受体显像不仅能够实现从分子水平评估肥胖人群的脑功能改变,而且还可以预测肥胖人群的减重效果,将进一步为肥胖患者的个体化治疗奠定基础。

    “中国脑计划”的启动及PET/CT、PET/MR分子影像设备的发展,给神经核医学带来了前所未有的发展机遇,期待通过大家的共同努力,推动神经科学分子影像的发展。

    1. 目前一体化PET/MR在全球销售量达200余台,国内PET/MR安装使用不完全统计30余台,2019年10月国家卫生健康委员会新增PET/MR甲类医用设备配置证28台,因此我国PET/MR将迎来新的发展契机。PET/MR一体机在图像采集上实现了全身MR和PET数据的同步采集,可以实现结构、功能和分子影像数据在时间和空间的最佳配准。一次显像可获得多种功能信息,如MRI的血流灌注和PET的受体分布,或功能性MRI的血氧饱和度(BOLD)和PET脑代谢,是目前研究神经动能与神经递质的关系、脑网络连接的生物学意义等的最佳方法,为神经疾病功能网络的分析和评价药物与行为相互作用带来崭新的应用前景。

    2. 脑疾病与脑科学:PET/CT及PET/MR在神经系统疾病的早期诊断和治疗监测等以及脑认知功能的研究中具有明显优势,包括癫痫灶术前定位评价、脑肿瘤的非FDG PET显像诊断及治疗后评价、AD的Aβ和Tau蛋白显像早期诊断和鉴别诊断、帕金森病相关脑葡萄糖代谢网络模式(PDRP)联合多巴胺转运蛋白、多巴胺受体显像等对帕金森病的早期诊断和鉴别诊断。心理障碍、精神疾病、药物与酒精滥用及脑部感染性疾病、认知功能等研究,以及心脏、肝脏、肿瘤等躯体其他疾病对脑功能的影响研究也值得关注。

    3. 研制新型神经分子探针,将有利于进一步研究和探索神经精神疾病发病机制和治疗药物作用机制及疗效评价。针对中枢神经系统不同的靶点每年都有较多新的PET分子探针及其应用于人体的研究报道,如18F-AV-1451、18F-PI2620和18F-MK-6240 Tau蛋白、11C-UCB-J和18F-SDM-8突触囊泡糖蛋白2A(SV2A)、11C-CURB和11C-MK-3168脂肪酸酰胺水解酶、18F-FIMX代谢性谷氨酸受体1、18F-MNI-444腺苷2A、18F-LY2459989 Kappa阿片受体、11C-PS13 COX-1神经炎症、11C-3MeO4AP钾通道、18F-DASA-23丙酮酸激酶M2、18F-FEOBV泡状乙酰胆碱转运体成像等[9-10]。需要重视示踪剂体内阻断数据、靶外位点的后期识别及人类不同疾病状态的研究。

    4. 重视人工智能时代分子影像的发展,人工智能将为影像医师提供强大的工具,提高工作效率,满足日益增长的诊断成像需求,积极推动影像学朝着数据驱动的研究型学科转变。由于神经系统疾病临床及影像数据“小样本、高维度”问题突出,需要构建大样本高质量数据库,在人工智能应用模型设计时,建议首先以第1类(辅助筛查分类)和第3类(辅助决策)辅助性临床诊断为应用场景。

    5. PET/CT和PET/MR在分子和细胞成像方面开辟了新的领域,在干细胞治疗的研究方面,PET分子影像能同时获得机体组织细胞的解剖、功能和生化信息,显示干细胞迁移到损伤脑细胞的轨迹,观察干细胞是否存活,识别干细胞如何整合到机体的神经网络,通过PET分子影像监测标记细胞的活性、迁移及功能网络重组,将会推进干细胞从实验室研究到临床应用的发展速度。

    利益冲突 本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献 (10)

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