Volume 43 Issue 6
Jan.  2020
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PET molecular imaging of neuroinflammation in Alzheimer's disease

  • Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease, but its underlying pathogenesis remains ambiguous. Emerging evidence suggests that neuroinflammation plays a crucial role in the pathogenesis of AD. As an advanced imaging technique for clinical applications, PET molecular imaging permits the non-invasive visualization of in vivo neuroinflammatory processes in AD. This review provides an overview of the molecular basis of neuroinflammation in AD and summarizes recent progress in PET molecular imaging of neuroinflammation.
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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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PET molecular imaging of neuroinflammation in Alzheimer's disease

    Corresponding author: Mingrong Zhang, zhang.ming-rong@qst.go.jp
    Corresponding author: Hong Zhang, hzhang21@zju.edu.cn
  • 1. Department of Nuclear Medicine, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China
  • 2. Zhejiang University Medicine PET Center, Hangzhou 310009, China
  • 3. National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba 263-8555, Japan
  • 4. Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease, but its underlying pathogenesis remains ambiguous. Emerging evidence suggests that neuroinflammation plays a crucial role in the pathogenesis of AD. As an advanced imaging technique for clinical applications, PET molecular imaging permits the non-invasive visualization of in vivo neuroinflammatory processes in AD. This review provides an overview of the molecular basis of neuroinflammation in AD and summarizes recent progress in PET molecular imaging of neuroinflammation.

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  • 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种慢性、进行性神经退行性病变,以学习、记忆、认知和情感功能受损为主要临床表现。胞外β淀粉样蛋白(Amyloid-beta,Aβ)斑块和胞内神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)被认为是AD的主要病因,可引起神经元损伤和突触丢失[1]。然而,到目前为止,针对Aβ和NFTs的治疗方法尚未取得令人满意的效果,提示可能存在其他机制共同参与AD的病理生理改变。近年来,大量研究表明,以小胶质细胞和星形胶质细胞活化为主的神经炎症在AD疾病进程中发挥着重要作用[2-3]。小胶质细胞和星形胶质细胞作为中枢神经系统的两大常驻免疫细胞,具有抗炎和促炎双重功能,二者功能失衡可导致中枢神经系统损伤,继而加重神经退行性改变[4]。PET分子影像是一种在体评估神经炎症的有效工具,有助于阐明神经炎症在AD病理生理进程中的潜在作用。笔者将简要概述神经炎症在AD中的分子机制及PET分子影像在AD神经炎症方面的研究进展。

  • 1.   小胶质细胞和星形胶质细胞在AD神经炎症中的作用
    • 小胶质细胞是一种单核巨噬细胞,占脑内细胞总数的10%~20%,是机体抵御病原体及有害物质入侵的第一道防线,在维持机体内环境稳态中发挥重要作用。活化的小胶质细胞主要以M1表型和M2表型两种极化状态存在,其中,M2型小胶质细胞能够释放抗炎因子,如IL-10和IL-4,发挥神经保护作用;相反,M1型可释放出多种促炎因子,如肿瘤坏死因子α、IL-1β等,诱发炎症反应。若炎症持续时间过长,细胞毒性因子过度释放,将导致慢性炎症的形成。这种小胶质细胞介导的脑内慢性炎症反应是神经系统退行性病变早期最重要的病理特征之一。有研究表明,Aβ斑块周围存在大量激活的小胶质细胞,可加重中枢神经系统的炎症反应,引起神经元损伤,从而加速AD病程[5]

      星形胶质细胞是中枢神经系统中最常见的细胞,在能量平衡、神经递质调节、免疫保护、抗氧化合成、胶质传递等方面发挥着重要作用[6]。同小胶质细胞一样,活化的星形胶质细胞主要以神经毒性A1表型和神经保护性A2表型两种极化状态存在。据报道,近60%的星形胶质细胞在AD中以A1表型形式存在,并聚集在Aβ斑块周围,释放大量细胞因子、一氧化氮合成酶以及其他潜在的细胞毒性分子,从而加剧AD神经炎症[7]

    2.   AD神经炎症的生物标志物及其PET显像剂
    • AD神经炎症的生物标志物大致可分为:①酶和细胞内信号分子,包括转运蛋白18 kDa(translocator protein 18 kDa,TSPO)、单胺氧化酶B(monoamine oxidase-B,MAO-B)、咪唑啉I2受体(imidazoline I2 receptors,I2Rs)、环氧化酶(cyclooxygenase,COX)和花生四烯酸(arachidonic acid,AA);②G蛋白耦联受体,如P2X7和P2Y12嘌呤能受体、2型大麻素受体(type 2 cannabinoid receptors,CB2R)。这些神经炎症标志物及其PET显像剂如表1所示。

      生物标志物 表达细胞 神经炎症表达水平 PET显像剂
      TSPO 小胶质细胞 上调 11C-PK11195、11C-PBR28、11C-DAA1106、11C-DPA713、18F-PBR06、18F-FEDAA1106、18F-DPA714、18F-FEMPA、18F-FEPPA
      P2X7R 小胶质细胞(M1) 上调 11C-A-740003、11C-JNJ-54173717、11C -GSK1482160
      P2Y12R 小胶质细胞(M2) 下调 11C-2
      CB2R 小胶质细胞、星形胶质细胞 上调 11C-RSR-056、18F-RS-126、18F-FC0324、11C-MA2、
      18F-MA3、11C-A-836339、11C-NE40
      COX-1 小胶质细胞 上调 11C-KTPMe
      COX-2 小胶质细胞 上调 11C-Celecoxib、11C-Rofecoxib
      AA 小胶质细胞、星形胶质细胞 上调 11C-AA
      MAO-B 星形胶质细胞 上调 11C-L-deprenyl、11C-DED、11C-SL25.1188
      I2Rs 星形胶质细胞 上调 11C-FTIMD、11C-BU99008、18F-FEUBU
      注:表中,TSPO:转运蛋白18 kDa;P2X7R:嘌呤能P2家族受体;P2Y12R:嘌呤能P2家族受体;CB2R:2型大麻素受体;COX-1:环氧化酶1;COX-2:环氧化酶2;AA:花生四烯酸;MAO-B:单胺氧化酶B;I2Rs:咪唑啉I2受体;PET:正电子发射计算机断层显像。

      Table 1.  Biomarkers of neuritis and their PET imaging agents

    • 2.1.   TSPO PET显像

    • TSPO曾被称作外周型苯二氮卓类受体(peripheral benzodiazepine receptor,PBR),是一种主要位于小胶质细胞线粒体外膜的五次跨膜结构蛋白,参与细胞生长和增殖、类固醇生成、胆固醇转运、神经炎症等重要生理功能。在正常生理状态下,脑组织中TSPO的含量较低;当处于缺血缺氧、炎症、神经毒性等病理状态时,TSPO水平随着小胶质细胞的激活显著上调[8]。因此,TSPO可作为小胶质细胞活化和神经炎症的生物标志物。目前,多种显像剂可用于TSPO过表达的可视化和定量分析。11C-PK11195是首个广泛应用的TSPO显像剂,大量研究结果显示,AD患者脑内的放射性11C-PK11195摄取明显增加[9-10]。然而,由于11C-PK11195脑内生物利用度低、非特异性结合率高及11C半衰期相对较短(20 min)等缺陷,不同研究结果之间存在差异,11C-PK11195的临床应用因此受到一定的限制。与11C-PK11195相比,第二代TSPO显像剂,如11C-PBR28、11C-DAA1106、11C-DPA713、18F-PBR06、18F-FEDAA1106、18F-DPA714、18F-FEMPA和18F-FEPPA具有更高的亲和力和脑摄取率,信噪比也有所提高,且18F更长的半衰期(109 min)使得相关显像剂更便于运输和长时间扫描,扩展了其应用范围。Kreisl等[11]发现AD患者而非轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者的皮层11C-PBR28摄取值高于正常对照组,表明摄取程度与认知损伤程度呈负相关,且早发型AD的11C-PBR28摄取值显著高于迟发型AD,表明11C-PBR28与TSPO结合可能是有效评估MCI向AD转变的标志。Dani等[12]通过11C-PBR28、18F-AV1451(Tau蛋白特异性显像剂)及18F-Flutemetamol(Aβ特异性显像剂)PET显像研究发现,小胶质细胞活化与AD患者和MCI(包括Aβ+和Aβ-)患者中的Tau蛋白聚集呈显著正相关,且这种相关性在AD患者中更强,表明小胶质细胞活化和Tau蛋白聚集水平随着疾病的进展而增加。MCI患者小胶质细胞活化与Aβ负荷间的相关性强于AD患者,表明Aβ负荷水平随着疾病进展趋于平缓。小胶质细胞活化与Tau蛋白聚集及Aβ沉积之间的相关性,证实了AD病理生理过程的复杂性。然而,上述第二代放射性配体存在一个共同的局限性,即受TSPO基因多态性的影响,TSPO的结合亲和力在不同受试者中存在差异[13]。第三代TSPO显像剂如18F-GE180、11C-ER176等对TSPO的亲和力更高,同时可避免基因多态性的影响,在AD等疾病中展现出更高应用价值[14-15]。但目前18F-GE180和11C-ER176仅用于临床前研究,在AD患者中尚无数据发表。综上所述,TSPO可作为神经炎症的重要生物标志物,其结合PET成像是监测AD病理生理发展以及与其他疾病相鉴别的有效手段,但仍需进一步探索神经炎症在AD特定阶段的具体作用。

    • 2.2.   P2X7受体和P2Y12受体PET显像

    • 嘌呤能P2家族受体是一类可与细胞外腺苷相结合的细胞膜受体,可分为门控离子通道P2X受体和G蛋白耦联P2Y受体。P2X7受体(P2X7R)是P2X受体的一个亚型,在脑内主要表达于促炎M1型小胶质细胞。在正常生理状态下,P2X7R被认为是一种“沉默受体”;但在病理状态下,当细胞外三磷酸腺苷(ATP)浓度失衡时,P2X7R被激活并作为关键分子参与一系列与神经炎症相关的信号通路[16]。P2Y12受体(P2Y12R)是P2Y受体中的一个亚型,可被二磷酸腺苷调控激活,主要在抗炎M2型小胶质细胞中表达[17]。这种分布特性使得P2X7R和P2Y12R成为在体识别小胶质细胞活化表型的理想靶点。免疫组化研究显示,AD患者及各种神经退行性疾病动物模型的脑内P2X7R表达增加,而P2Y12R表达降低,表明AD神经炎症是由抗炎M2型向促炎M1型小胶质细胞转化的过程[17-19]。因此,临床上对P2X7R和P2Y12R的PET成像有助于检测不同表型小胶质细胞在AD等神经退行性疾病不同阶段的表达情况。目前,已合成的P2X7R PET显像剂主要包括11C-A-740003、11C-JNJ-54173717和11C-GSK1482160。11C-A-740003由于血脑屏障透过率低等缺陷,其应用受到限制[20]11C-JNJ-54173717和11C-GSK1482160在大鼠和灵长类动物体内表现出良好的血脑屏障穿透性[21-22],且11C-JNJ-54173717在过表达人P2X7R的大鼠纹状体中的放射性摄取值是对照组的1.5倍,11C-GSK1482160在脂多糖处理的小鼠神经炎症模型中摄取显著增加,且二者在脑内与P2X7R的结合均能被P2X7R拮抗剂阻滞,表明二者均能与P2X7R特异性结合,是极具临床应用前景的可识别M1型小胶质细胞特异性显像剂。11C-2是首个靶向P2Y12R的PET显像剂,IL-4诱导的神经炎症小鼠离体脑放射自显影显示11C-2摄取显著增加,而在小鼠体内的生物分布研究显示,11C-2在体内代谢迅速,脑对其的摄取率极低,不适用于在体PET成像[23]。因此,仍需进一步探索开发能特异性靶向P2Y12R的显像剂。

    • 2.3.   CB2R PET显像

    • CB2R是一种G蛋白耦联受体,主要参与内源性大麻素信号传导和疼痛、情绪、记忆等生理过程。正常生理条件下,CB2R主要存在于外周组织器官,极少量表达于胶质细胞和神经元;而在神经炎症条件下,CB2R在小胶质细胞、星形胶质细胞中的表达显著上调[24]。AD患者和转基因AD小鼠离体脑组织免疫组织化学染色证实,在Aβ斑块周围存在大量CB2R和活化的星形胶质细胞及小胶质细胞[25-26]。目前CB2R已被广泛认为是AD神经炎症的生物标志物之一。目前已开发出多种CB2R显像剂,其中,11C-RSR-056、18F-RS-126、18F-FC0324、11C-MA2 和18F-MA3等显像剂在神经炎症动物模型中表现出较强的CB2R结合特异性,但目前尚未用于临床研究。11C-A-836339 PET成像显示,转基因AD小鼠较正常对照小鼠脑内11C-A-836339的摄取显著增加[27]11C-NE40 PET显像研究结果显示,在人源CB2R局部过表达的大鼠模型中,11C-NE40能与CB2R特异且可逆性结合。然而,其首次临床研究结果显示,与正常对照组相比,AD患者脑内11C-NE40摄取减少[28],这一结果可能与AD晚期神经元大量丢失导致CB2R总体表达下降有关。因此,CB2R在神经炎症中的表达变化仍有待进一步研究。

    • 2.4.   COX PET显像

    • COX是催化AA转化为前列腺素的一种关键酶,参与调节神经退行性疾病神经炎症过程。它的两种亚型COX-1和COX-2具有不同的生物功能和组织分布。COX-1存在于大多数组织中,主要负责前列腺素的合成;COX-2主要在炎症刺激诱导下产生,表达于皮质、杏仁核和海马的神经元中。因此,COX-2被认为是AD等神经退行性变病理生理中的关键分子。高选择性COX-2 PET显像剂,如11C-Celecoxib和11C-Rofecoxib,已被用于评估激活的小胶质细胞,但由于这些显像剂在体内非特异性结合率高或灵敏度较低,迄今为止,靶向COX-2的显像剂的研制尚未取得成功。然而,Yermakova等[29]的研究发现,AD患者脑内Aβ斑块周围存在大量表达COX-1的小胶质细胞,表明COX-1表达和活性增加在AD神经炎症过程中起重要作用。所以,高选择性COX-1显像剂的开发引起研究者们极大的兴趣,11C-KTPMe应运而生。Shukuri等[30]利用11C-KTPMe对淀粉样前体蛋白转基因(APPSWE2576)小鼠行PET成像发现,11C-KTPMe可特异性检测到脑内活化的小胶质细胞COX-1表达变化情况,且COX-1增加与Aβ斑块相关,提示COX-1参与了AD的神经炎症过程。然而,临床研究发现,11C-KTPMe在健康受试者和MCI和(或)AD患者之间无明显摄取差异,提示11C-KTPMe尚不能作为诊断MCI和(或)AD神经炎症的标志物,仍需进一步研究更具亲和力和特异性的放射性显像剂。

    • 2.5.   AA PET显像

    • AA是一种ω-6多不饱和脂肪酸,在脑磷脂双层膜中含量丰富,可作为调节多种信号酶的第二信使。在中枢神经系统中,小胶质细胞源性细胞因子与星形胶质细胞钙通道偶联受体结合,可激活磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2),使AA从膜脂蛋白中释放出来[31]。因此,AA可作为小胶质细胞激活的间接指标。11C-AA PET成像可反映脑内PLA2活性,Balsinde等[32]研究发现,11C-AA在AD患者脑中摄取增加,尤其是在具有活化小胶质细胞的Aβ斑块高密度区增加显著。因此,11C-AA PET成像也可被用于提示AD脑内慢性炎症情况。

    • 2.6.   MAO-B PET显像

    • MAO-B是一种星形胶质细胞线粒体外膜上的酶,负责催化单胺类物质的氧化脱氨反应,在神经活性和血管活性氨的分解代谢中发挥重要作用。在病理情况下,MAO-B产生的活性氧可介导神经炎症反应,或直接损伤细胞,进一步加剧神经退行性变。在神经炎症过程中,MAO-B在反应性星形细胞中表达上调,被认为是AD反应性星形细胞增生的生物标志之一[33]11C-L-deprenyl是首个用于MAO-B体内PET研究的显像剂,由于该显像剂与MAO-B结合亲和力过高且不可逆,目前已被11C-deuterium-L-deprenyl(11C-DED)取代。与11C-L-deprenyl相比,11C-DED能以更低的放射剂量实现人脑中MAO-B的检测,显示出更好的药代动力学特性,且放射性摄取不受血流灌注影响[34]11C-DED PET研究表明[35],在常染色体显性AD患者中,星形胶质细胞增生水平先升高后降低,与随着病变进展而持续增加的Aβ负荷不一致,表明星形胶质细胞活化主要发生在AD进程的早期阶段。Gulyás等[36]研究发现,11C-DED的最高结合率出现在Braak I-II期(AD初期),而在Braak晚期结合率呈下降趋势。此外,海马旁11C-DED高摄取与淀粉样蛋白阳性MCI患者灰质丢失的正性关系也提示星形胶质细胞增生对早期神经元丢失有影响[37]。一项纵向多示踪剂(11C-DED,11C-PIB和18F-FDG)PET研究显示[38],遗传性和散发性AD患者表现出不同程度的Aβ斑块沉积和反应性星形胶质细胞增多。值得注意的是,11C-DED摄取显著增加仅发生在遗传性AD患者症状发生前的早期阶段,随着病程的发展,遗传性和散发性AD患者脑内反应性星形胶质细胞都显著减少,而Aβ斑块沉积随病程进展而增加。这些结果都表明星形胶质细胞在AD病理早期发挥着重要作用。11C-SL25.1188是一种能与MAO-B可逆性结合的新型显像剂,并已在临床研究中证实其在血浆内代谢缓慢、脑内摄取高,是首个应用于人体的可逆结合MAO-B的PET显像剂[39],但目前尚无11C-SL25.1188应用于AD神经炎症相关数据的报道。因此,11C-SL25.1188在神经炎症中的应用仍需进一步评估。

    • 2.7.   I2Rs PET显像

    • I2Rs主要位于星形胶质细胞的线粒体中,能够调节胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达及MAO-B的活性,其上调在反应性星形胶质细胞增生中起重要作用[40]。离体免疫组织化学染色证实I2Rs在AD患者脑内表达显著增加[41],故I2Rs也可作为AD神经炎症可靠的显像靶点。目前已成功合成了靶向I2Rs的PET显像剂,包括11C-FTIMD、11C-BU99008和18F-FEUBU,其中11C-FTIMD可与大鼠和猴子脑内的I2Rs特异性结合,但结合能力相对较低[42-43],而11C-BU99008在猪和恒河猴的大脑中表现出较高的I2Rs亲和力和结合特异性[44-45]。目前针对AD患者和健康受试者PET成像研究的初步结果显示,11C-BU99008具有较高的脑内摄取,能较特异地与I2Rs结合,且具有良好的可重复检测性[46]。因此,11C-BU99008是一种潜在的极具临床应用前景的I2Rs PET显像剂,并可用于评估AD反应性星形胶质细胞的密度和分布。靶向I2Rs的新型显像剂18F-FEUBU被证实在动物脑内同样具有良好的结合特异性[47],但其尚未应用于AD临床研究,仍有待进一步完善。

    3.   小结与展望
    • AD的病理生理过程涉及多种机制,其中小胶质细胞和星形胶质细胞活化所介导的神经炎症在AD的发生发展中起重要作用。神经炎症生物标志物TSPO、P2X7R、P2Y12R、CB2R、COX、AA、MAO-B、I2Rs的发现为AD神经炎症的研究提供了重要靶点,其中,P2X7R和P2Y12R可选择性地分别表达在M1型(促炎)和M2型(抗炎)小胶质细胞上,对这些靶点的显像研究可能有益于AD的病情监测和疗效评估。PET分子影像作为一种先进的显像技术,可时空动态检测脑内神经炎症相关的生物标志物,一方面,有助于揭示神经炎症与Aβ、Tau蛋白及认知水平之间的相关性,为阐明AD的潜在机制提供重要信息;另一方面,也有助于AD的临床早期诊断、治疗监测及制定合适的治疗方案等。但仍需进一步开发既具有良好血脑屏障穿透性,又具有结合特异性的新型神经炎症PET显像剂,以帮助阐明神经炎症在AD特定阶段的具体作用。

      利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

      作者贡献声明 钟燕负责资料整理、综述撰写;金晨涛负责论文修改;张明荣、张宏负责命题的提出和论文审阅。

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